超早期抗凝在急性高危肺栓塞患者中应用的临床效果和安全性分析▲

钟瑜 何才通 刘宇河 宁宇 梁瑜 杨传 刘功凤 关妮 陈双英 李德剑 张翔 李建全 梁家新

1 广西玉林市中西医结合骨科医院，玉林市 537000；2 广西玉林市妇幼保健院，玉林市 537000；3 广西玉林市第一人民医院，玉林市 537000； 4 广西玉林市博白县人民医院，博白县 537600；5 广西玉林市红十字会医院，玉林市 537000

急性肺栓塞是临床上常见的一类危急重肺循环疾病，主要是下肢深静脉血栓脱落堵塞肺动脉主干及其分支所致，具有发病急、病死率高等特点，目前在我国心血管疾病中其发病率仅次于冠心病和高血压[1-2]。根据欧洲心脏病学会2008年颁布的肺栓塞临床诊疗指南，其可分为“高危”“中危”“低危”三个危险等级。对急性高危肺栓塞患者主要采用抗凝、溶栓和支持治疗等，诊疗不及时会影响患者预后[3]。超早期溶栓是指发病6 h之内进行溶栓治疗，既往临床研究认为对于急性脑梗死患者实施超早期溶栓治疗有助于改善患者神经功能，提高治疗效果[4]。因此，对于急性高危肺栓塞患者实施超早期抗凝治疗或有助于改善其预后。本研究探讨超早期抗凝治疗急性高危肺栓塞患者的临床疗效与安全性，以期为进一步改善患者症状提供依据，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年9月至2021年11月在广西玉林市中西医结合骨科医院入院时拟诊为急性高危肺栓塞、最后确诊为急性高危肺栓塞的60例急性高危肺栓塞患者为观察组，同期在玉林市其他三级综合医院诊治的60例急性高危肺栓塞患者为对照组。纳入标准：(1)符合急性高危肺栓塞的诊断和危险分层标准[5]；(2)患者临床表现为明显的呼吸困难、胸痛、咯血、晕厥等症状；(3)精神状态正常，能顺利配合治疗；(4)临床资料完整。排除标准：(1)患者合并明显凝血功能障碍；(2)有出血性脑血管意外病史；(3)有缺血性脑血管意外病史；(4)有活动性内脏出血；(5)有可疑主动脉夹层；(6)有颅内肿瘤；(7)妊娠、哺乳期妇女；(8)合并血液系统疾病；(9)开放性损伤或闭合性胸腹部损伤未进行外科止血处理者；(10)入院前48 h内使用抗凝、溶栓类药物者；(11)死亡患者。观察组患者中男性33例、女性27例；年龄36～68岁，平均(48.34±12.81)岁；体质量指数(body mass index，BMI)(23.21±3.09)kg/m2；合并下肢深静脉血栓患者25 例、高血压患者28例、糖尿病患者17例、非颅内肿瘤患者2例；发病至就诊时间为(3.24±1.52)h。对照组患者中男性36例、女性24例；年龄40～71岁，平均(50.62±13.58)岁；BMI(23.82±3.17)kg/m2；合并下肢深静脉血栓患者22例、高血压患者25例、糖尿病患者19例、非颅内肿瘤患者4例；发病至就诊时间为(3.32±1.58)h。两组患者的性别、年龄、BMI、合并疾病类型、发病至就诊时间差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会审核批准，所有患者及其家属均知情同意。

1.2 方法 两组患者接诊后行吸氧、镇痛、抗心律失常、调节水电解质和酸碱平衡等对症治疗，同时进行心电监护密切监测患者心率、血压、脉搏和血氧饱和度等，并立即行心电图、胸部CT检查。

1.2.1 对照组 患者接诊后经CT肺动脉造影(computed tomographic pulmonary angiography，CTPA)确诊为肺栓塞后立即进行溶栓联合抗凝治疗。溶栓治疗方案：将阿替普酶(德国勃林格殷格翰制药有限公司，批号：S20020034)50 mg与生理盐水50 mL混匀并使用微量泵泵入，1次/d，速度为25 mL/h，2 h内泵完。抗凝治疗方案：皮下注射低分子肝素钙[兆科药业(广州)有限公司，国药准字H10980166]，5 000 u/次，2次/d。治疗时间为2周。

1.2.2 观察组 患者入院后立即进行超早期多靶点抗凝治疗，具体治疗方案：立即皮下注射低分子肝素钙[兆科药业(广州)有限公司，国药准字H10980166]5 000 U，同时使用微量泵泵入血必净(天津红日药业股份有限公司，国药准字Z20040033)50 mL，于1 h内泵完，联合口服利伐沙班(拜耳医药保健有限公司，国药准字J20180075)10 mg。针对胸痛、呼吸困难症状明显、动脉血氧饱和度(arterial oxygen saturation，SaO2)低者使用微量泵泵入尿激酶(武汉人福药业有限公司，国药准字H42021792)10万单位，于1 h内泵完。上述联合用药方案可按每日3次使用。与此同时，患者行CTPA检查，确诊为急性高危肺栓塞后根据凝血功能继续进行溶栓联合抗凝治疗，后续具体治疗方案与对照组一致。超早期抗凝治疗和后续溶栓联合抗凝治疗时间为2周。

1.3 观察指标 查阅患者病历资料，收集患者治疗前后的血气指标、凝血与纤溶指标、治疗效果、住院治疗期间不良反应的发生情况。

1.3.1 血气指标 分别于治疗前、治疗24 h后，采集患者桡动脉血2 mL，应用雷度米特ABL-90型血气分析仪(丹麦Radiometer公司)检测动脉血氧分压(arterial partial pressure of oxygen，PaO2)、动脉血二氧化碳分压(arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)、SaO2。

1.3.2 凝血与纤溶指标 分别于治疗前、治疗2周后采集患者空腹肘静脉血3 mL置于乙二胺四乙酸二钾抗凝试管，3 000 r/min离心10 min，收集血浆，采用免疫比浊法检测血浆D-二聚体水平，所有操作均严格按照说明书进行。分别于治疗前、治疗2周后，采集患者空腹静脉血5 mL置于枸橼酸钠抗凝真空采血试管内，置于37℃的环境下30 min，1 500 r/min离心15min，收集血浆，应用日立7600-020全自动生化分析仪及相应配套试剂，使用凝固法检测患者血浆活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)。

1.3.3 疗效 比较两组患者治疗2周后的治疗效果[6]。显效：患者胸痛、呼吸困难、咯血、发绀等临床症状基本消失，心脏超声检测显示肺动脉压力正常，胸部X线检查显示病灶基本消失。有效：患者胸痛、呼吸困难、咯血、发绀等临床症状较治疗前明显缓解，心脏超声检测显示肺动脉高压较治疗前明显下降，胸部X线检查显示病灶部分消失。无效：未达到以上标准者。治疗总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.3.4 不良反应发生情况 观察两组患者住院治疗期间穿刺点出血、皮肤紫癜、鼻黏膜出血、颅内出血等不良情况的发生情况。穿刺点出血：患者有创操作后充分按压穿刺针口止血，针口干燥已无出血迹象2 h以上再发渗血；或正常普通输液出现输液针口/导管周围出现渗血、血肿形成，病人既往无上述情况出现。皮肤紫癜：患者排除过敏、局部挤压、创伤因素，观察部位出现皮下出血表现，病人既往无类似病史。鼻黏膜出血：患者无外伤、鼻黏膜完整无损伤病史，无鼻衄病史，治疗后出现自发鼻腔流血表现。颅内出血：患者无脑血管疾病病史，治疗前无神经系统功能缺失的表现，治疗后新发神经功能改变，CT明确先发脑出血病灶改变[4]。

1.4 统计学处理 应用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析。计量资料以x±s表示，两组间均数比较采用独立样本t检验，同组治疗前后比较采用配对t检验。计数资料以例数和百分数表示，两组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前后血气分析指标的比较 治疗前，两组患者的PaO2、PaCO2、SaO2差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗24 h后，观察组患者的PaO2、SaO2水平均高于对照组，PaCO2水平低于对照组(均P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后血气分析指标的比较 (x±s)

续表1

2.2 两组患者治疗前后凝血与纤溶指标的比较 治疗前，两组患者的血浆D-二聚体、APTT水平差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗2周后，观察组患者的血浆D-二聚体、APTT水平均低于对照组(均P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后凝血与纤溶指标的比较 (x±s)

2.3 两组患者治疗效果的比较 治疗2周后，观察组患者的治疗总有效率为91.67%，高于对照组的76.67%(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗效果的比较 (%)

2.4 两组患者不良反应发生率的比较 住院治疗期间，观察组患者穿刺点出血、皮肤紫癜、鼻黏膜出血、颅内出血等不良反应发生率为10.0%，对照组为6.7%，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组患者不良反应发生率的比较 [n(%)]

3 讨 论

急性肺栓塞是临床上常见的一类急性心肺系统疾病，具有发病急、病死率高、预后差等临床特点，研究显示其是导致患者死亡的第3大疾病[7]，仅次于恶性肿瘤和心血管系统疾病，同时有接近20%～30%的急性肺栓塞患者死于未得到正确、及时的治疗[8]。其中急性高危肺栓塞患者有较高的病死率，发病数小时内的病死率达到10%以上，专家认为准确启动合理的诊断路径并给予及时连续治疗对急性高危肺栓塞患者至关重要。既往临床上治疗急性肺栓塞主要以抗凝和溶栓为主，能够有效地降低患者病死率[1-2]。然而实际临床工作中因考虑到抗凝或溶栓治疗的并发症问题，多数急性高危肺栓塞患者经确诊后才开始进行相应的对症治疗，患者心肺功能和血氧饱和度明显减退，因此该部分患者可能存在治疗不及时的问题，故笔者推测对于急性高危肺栓塞患者实施超早期的抗凝治疗，可能有助于改善患者临床症状和预后。

本研究对急性高危肺栓塞患者实施超早期抗凝治疗方案，即在患者出现疑似急性高危肺栓塞的胸痛、呼吸困难、发绀等症状时，在常规对症治疗的基础上立即予以多靶点抗凝治疗，包括皮下注射低分子肝素钙联合泵入血必净和利伐沙班。本研究结果显示，观察组患者治疗24 h后PaO2、SaO2水平高于对照组，PaCO2水平低于对照组，且观察组患者治疗2周后血浆D-二聚体、APTT水平均低于对照组，治疗总有效率高于对照组。这提示对急性高危肺栓塞患者实施超早期多靶点抗凝治疗临床效果显著，能够改善患者呼吸功能和凝血纤溶系统功能，有利于预防机体血栓的形成。血流动力学紊乱、凝血与纤溶系统异常激活是急性肺栓塞发病的重要病理生理学过程，患者通气/血流比例失调、右心房间差倒转导致出现严重的低氧血症，甚至呼吸衰竭[9-10]。超早期的抗凝治疗能够迅速逆转这一过程，促进血栓降解，改善机体血凝状态。

急性肺栓塞的发作主要是患者静脉栓子脱落堵塞肺动脉主干及其分支导致出现心肺功能障碍，患者发病后表现为明显的肺血流动力学障碍和相应的病理生理改变[11]。其治疗原则以溶解血栓解除肺动脉的阻塞，恢复肺组织的血流灌注为主，因此越早进行抗凝和溶栓治疗效果越好。低分子肝素钙是常用的抗凝药物，具有半衰期长、生物利用率高、出血风险较低等优点，其能够有效地抑制血栓形成，改善凝血功能和血气指标。目前单纯的抗凝治疗在改善急性肺栓塞患者临床症状方面有一定的积极作用[12]，但患者治疗出血风险较大。本研究结果显示，两组患者的不良反应发生率差异无统计学意义，其中对照组患者出现颅内出血2例。这提示对急性高危肺栓塞患者实施超早期多靶点抗凝治疗未增加患者的出血风险，安全性尚可。

综上所述，对急性高危肺栓塞患者实施超早期的抗凝治疗能够改善患者呼吸功能和凝血纤溶系统功能，提高治疗效果，且安全性能良好，值得临床进一步探索。