妊娠期胆石症的研究进展

李建龙，张先卓，马玉虎，刘浩然，何玉龙，岳平，2，林延延，2，张凌恩，孟文勃，2

（1.兰州大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730099；兰州大学第一医院，甘肃 兰州 730013，2.普外科，3.外科内镜中心）

胆石症是一种发生在胃肠道，影响人类健康的常见疾病，流行病学显示其在世界范围内的发病率为0.1%～50.5%；女性作为胆石症的好发人群，70～79岁的人群中患病率高达57%[1]。怀孕期间女性体内激素的变化会引起胆固醇增多，加之胆囊功能受损，更易导致淤泥或胆结石的形成。胆石症是继阑尾炎之后最常见的妊娠期非产科疾病，一项基于100多万人群的研究发现，妊娠期胆石症的发病率为0.18%（每1 000人中就有1.8人），在年轻的经产妇中更多见[2]。妊娠期胆石症部分可无症状，有症状的患者会引起急性胆囊炎、胆管炎和胆源性胰腺等并发症，这些并发症会诱发孕产妇和婴儿发生流产、早产、呼吸衰竭、脓毒症等不良母婴事件，严重威胁生命健康安全。因此，探讨孕期女性发生胆石症的危险因素及治疗对临床具有实际的指导意义。目前我国尚缺乏关于妊娠期胆石症的指南性文献，本文结合国内外最新研究对其作一综述。

1 病因及发病机制

妊娠期间女性体内雌孕激素的变化，一方面使得胆汁各成份之间的比例发生改变，胆固醇含量偏高，胆汁变得更加黏稠；另一方面又使得胆囊壁肌层肥厚，胆囊的平滑肌松弛、收缩力下降及排空延迟，更易导致胆汁淤积进而形成胆结石。周婷婷等[3]在妊娠期雌性大鼠的研究中通过雌激素、孕激素、雌孕激素联合的方式建立了一个胆汁淤积动物模型，最后发现这三种不同方式干预的大鼠都出现了不同程度的胆汁淤积，这一现象在雌孕激素联合组中更加明显，甚至出现了胆栓；研究人员分析，雌、孕激素可分别通过影响钠泵的活性和数量来诱导胆汁淤积的形成，雌激素被孕激素所强化，使淤积程度更加严重。这一结果为妊娠期胆石症的形成与女性激素之间的关系提供了进一步的研究基础。最新研究发现，雌激素受体α（ERα）和新型雌激素膜受体G蛋白偶联受体30（GPR30）参与了胆结石的主要类型胆固醇结石的形成过程，针对该类受体研发特异性拮抗剂可为防治胆石症提供新的思路[4]。此外，Wang等[5]提出，胆囊收缩素A受体（CCKAR）激动剂有望通过改善孕妇胆囊功能的不足来预防妊娠期胆石症的发生。

2 妊娠期胆石症的危险因素

既往文献指出，孕前肥胖、胆囊疾病史、产前体力活动、血清瘦素水平、产次是妊娠期女性发生胆石症的危险因素，其中孕前体质指数（BMI）、既往胆囊疾病史是孕妇发生胆石症强有力的预测因子[6-7]。妊娠期女性的血脂水平会出现生理性升高，这一变化在不同孕期的差别更加明显，部分孕妇在妊娠期间高脂饮食，更容易出现血脂代谢异常。周和平等[8]开展的一项针对200 例妊娠期女性的研究表明，合并胆囊结石组的血胆固醇（TC）水平高于无结石组[（4.21±1.11）mmol/Lvs（3.74±0.96）mmol/L]，而其血清高密度脂蛋白胆固醇（HDLc）水平低于后者[（1.33±0.40）mmol/Lvs（1.67±0.51）mmol/L]；研究者认为，TC和HDLc代谢异常是孕妇发生胆石症的独立危险因素。一项针对2017—2019年间350例妊娠期妇女的回顾性研究也发现，血脂代谢异常与孕妇发生胆囊结石有关[9]。Wong等[10]采取食物频率问卷的方式，对果糖等物质与妊娠期女性发生胆结石的关系进行了前瞻性研究，研究发现，与摄入较少总碳水化合物的孕妇相比，大量摄入总碳水化合物尤其是果糖的孕妇发生胆石症的可能性更大。由此可见，孕妇饮食不当易引发胆囊疾病，合理调整妊娠期妇女的饮食对于减少胆石症的发病率来说很重要。作为人体必须的营养素，维生素D在维持胎儿正常的生长发育方面发挥着关键作用，维生素D缺乏会增加孕妇、新生儿产后抑郁、发育迟缓等健康风险，维生素D缺乏症（Vitamin-D deficiency，VDD）在亚洲、非洲、中东和拉丁美洲等地区最多见[11]。Ahmed等[12]对孟加拉国农村515 例妊娠期女性的横断面研究发现，在25 岁以下年轻女性、孕早期、初产妇、维生素A缺乏的孕妇中发生VDD的风险更高。Aji等[13]对印度尼西亚239例妊娠期妇女的横断面研究中，妊娠早期孕妇的VDD患病率高达82.8%，孕前补充剂的缺乏、户外活动不足、未工作状态、初产妇是妊娠期女性发生VDD的独立危险因素。文献表明，VDD与妊娠期胆石症的形成有关[8-9，14]，其中Singla等[14]一项针对2010—2013年间印度304例孕妇的前瞻性研究发现，高达92%的孕妇患有VDD，这部分女性的胆囊淤滞程度比维生素D水平正常女性的更加严重（20%vs0），VDD组孕妇的胆囊射血分数为（54±17）%，明显低于维生素D水平正常组（59±10）%。因此，妊娠期可能是干预维生素D补充剂，以预防胆囊淤滞和胆结石的好时机。另外，英国一项大型前瞻性队列研究第一次发现了妊娠期间女性吸烟会增加其后代发生胆石症的风险[15]。现将国内外研究报道的妊娠期胆石症危险因素的相关文献汇总如下，见表1。

表1 妊娠期胆石症危险因素

3 妊娠期复杂性胆石症的治疗

3.1 手术治疗的安全性、可行性

对于孕妇急性胆囊炎等复杂性胆石症的治疗，由于患者腹腔内炎症的存在，妊娠期子宫增大使得手术可操作空间变小，有一定的技术难度；麻醉剂的使用及辐射暴露的因素，也会使引产、早产或流产的风险大大增加。而保守治疗后容易出现症状的复发甚至引起如重症急性胰腺炎等威胁生命健康的并发症，对母体和胎儿都构成潜在的风险。1950 年Hamlin等[18]关于孕妇急腹症的报道中，23例胆石症孕妇中17.4%的患者出现了急性胆囊炎，这些患者均采取保守治疗后病情好转。1963年Greene等[19]发表了第一篇专门针对妊娠期胆石症的文献，17例行胆囊切除术的孕妇中有24%的患者出现了早产、流产的不良事件；研究者认为，手术治疗会加大胎儿丢失的风险。后来的Othman等[20]发现，妊娠期胆石症的保守治疗不仅会导致患者病情的反复，还会使急诊就诊及住院次数明显增加，给孕妇的生活带来了极大的困扰。Hong等[21]报道了5 122例在2005—2014年间行胆囊切除术的妊娠期胆石症患者，研究指出，在妊娠晚期行胆囊切除术的患者与产后手术治疗的患者相比，不仅住院时间增加，发生早产的风险也更大；因此研究者建议，对于妊娠晚期胆石症的患者应在产后行手术治疗。Fong等[22]也提出，妊娠晚期行胆囊切除术孕产妇的再入院率、住院时间、早产率等的整体结局更差，应该在产后3个月再行手术治疗。但需要指出的是，以上两项研究仅仅表明，与产后相比妊娠晚期不宜行胆囊切除术；但妊娠早中期是否适合行手术治疗，缺乏进一步的研究。因此，在胆石症的患病人群中，对孕妇这一特殊群体是否该采取手术治疗一直存在争议。随着腹腔镜技术的日趋成熟、麻醉剂的使用更加规范化，妊娠状态不再被视为手术的禁忌，越来越多的研究者认为妊娠期间的手术安全可行，并不会增加母婴不良事件的风险。Athwal等[23]进行的一项Meta分析发现，行胆囊切除术与保守治疗的孕妇所分娩的胎儿在早产率及病死率方面没有明显差异，手术不会对胎儿产生太大的影响，有适应证的患者应积极选择手术治疗。杜紫阳[24]对来自全球多个地区、包含12项研究、2 492例妊娠期胆石症患者的文献进行荟萃分析，其中17.2%的患者采取了胆囊切除术，与保守治疗相比，手术治疗不仅降低了孕妇胆石症的复发率，胎儿早产率和丢失率也更低。Cheng等[25]进行的一项时间跨度13年、包括23 939例妊娠期急性胆囊炎病例的回顾性研究中，63.7%的患者选择了手术治疗，在早产率、流产率方面，行胆囊切除术的患者比保守治疗的患者更低；研究人员还发现，手术每延迟1 d，孕妇和婴儿发生产前出血、羊膜感染、早产、流产等各种并发症的风险就增加17%。这项研究进一步说明了对患有胆石症的孕妇采取手术治疗的必要性和可行性。

笔者通过检索PubMed、中国知网、万方、维普数据库2000年1月至2022年9月期间的文献资料，对妊娠期胆石症患者行手术治疗是否会增加母婴不良事件进行评估，检索后共纳入11项研究[2，20，25-33]，总样本量为43 512 例，其中手术治疗24 067 例，保守治疗19 445 例；在孕妇病死率方面仅有两项研究报道[25-26]，手术治疗与保守治疗相比并不会增加孕妇的病死率（OR=0.86，95%CI0.35～2.13，P=0.350），见图1。在胎儿早产、胎儿丢失方面，从森林图可以发现，手术治疗不会增加胎儿早产、胎儿丢失的风险（OR=0.41，95%CI0.39～0.44，P=0.047）。见图2。

图1 手术治疗与保守治疗在孕妇病死率方面的比较

图2 手术治疗与保守治疗在胎儿早产、胎儿丢失方面的比较

因此，有手术指征的胆石症患者应尽早手术干预，拟行胆囊切除术者以腹腔镜手术方式为主。Sedaghat等[34]的荟萃分析表明，妊娠期胆石症患者行腹腔镜胆囊切除术比开腹胆囊切除术有更少的母体及胎儿并发症。Cheng等[25]的研究表明，与保守治疗相比，开腹胆囊切除术与更高的早产或流产率显著相关（OR=1.221，P=0.002）；而腹腔镜胆囊切除术不仅与较低的早产或流产率显著相关（OR=0.410，P＜0.001），也与较低的产前出血率（OR=0.369，P＜0.001）、羊膜感染率（OR=0.227，P＜0.001）显著相关。此外，包括腹腔镜胆囊切除术在内的多种妊娠期非产科手术麻醉的持续时间与母婴不良事件的发生有关，麻醉时间每增加1 min，发生不良后果的风险就会增加2%；因此，术者在保证手术安全的前提下要尽量缩短手术和麻醉的持续时间[35]。Marcos-Ramírez等[36]还建议，对于因胆石症行腹腔镜胆囊切除术的孕妇，为了避免早产的发生，应结合孕妇的胎龄使用宫缩抑制剂。胆石症孕妇人群发生高血压、糖尿病的可能性更大[2]。Rios-Diaz等[27]对6 390例急性胆囊炎孕妇的研究发现，在保守治疗的患者中，高血压、子痫前期、子痫、妊娠期糖尿病的发生率更高，保守治疗不仅增加了患者的再入院率，还导致了更多的母胎并发症。因此，对于患有胆石症的孕妇，要警惕高血压、糖尿病的发生，一旦发现，要早期积极地控制血压、血糖，以便为手术治疗创造条件。一项针对19 926例非产科手术（胆囊切除术、阑尾切除术）患者的研究发现，孕妇宫颈机能不全、患有阴道炎或外阴炎等是手术后发生不良产科结局最相关的风险因素，尽早对这些因素进行干预可使母婴受益[37]。

3.2 胆囊切除术时机的探讨

尽管越来越多的研究支持妊娠期胆石症的手术治疗，但对于胆囊切除术的时机仍没有一致的意见。1992年美国国立卫生研究院认为，孕妇的胆囊切除术应该在妊娠中期进行；美国胃肠道和内窥镜外科医师协会（SAGES）在1998年发布的指南中也表示，妊娠中期的手术治疗可将对胎儿影响的风险降至最低，应该在中期行胆囊切除术。Paramanathan等[38]进行了一项2003—2013年间妊娠期胆石症患者的研究，所有患者均选择了腹腔镜下胆囊切除术，其中80%的孕妇在中期行手术治疗，没有出现孕妇的死亡及胎儿丢失；在早期手术治疗的患者也没有出现母婴不良事件。该研究为妊娠期胆石症患者应尽早手术治疗提供了证据。Sedaghat等[34]在一项涉及11项研究、共计10 632例行胆囊切除术的妊娠期症状性胆石症患者的荟萃分析中，有7项研究共161例患者分别在妊娠早、中、晚期行手术治疗，在早、中期行胆囊切除术的患者占比高达90.7%（146/161）；该研究支持，在妊娠早、中期对症状性胆石症患者行腹腔镜胆囊切除术。2017年SAGES的指南明确指出，孕妇的胆囊切除术在妊娠早、中、晚任一时期均可以实施，但推荐强度（弱）[39]。2020年世界急诊外科学会更新的急性结石性胆囊炎诊治指南指出，早期或中期行胆囊切除术是孕妇手术治疗的最佳时机[40]。Cheng等[41]在一项包含819 例行胆囊切除术孕妇的回顾性队列研究中，分别有26.5%、47.5%、27.0%的患者在早、中、晚期接受了手术治疗，晚期接受手术治疗的患者不仅母婴并发症发生率更高，增加的住院时间及费用也给她们带来了更大的经济压力；虽然更多的患者在中期行手术治疗，但早期的胆囊切除术不会增加孕妇新生儿发生不良事件的风险，妊娠期胆石症的手术治疗应该在早期进行。由此可见，对于妊娠期胆石症胆囊切除术最佳手术时机的选择尚未达成共识。

4 小结

综上所述，女性在妊娠期间特殊的生理状态，容易导致胆石症的发生，而碳水化合物的过度摄入、维生素D缺乏等危险因素可以通过调整饮食结构来改变，积极研发新药来改善胆囊运动功能进而预防妊娠期胆石症的形成是一种新的策略。对于已经存在胆石症的孕妇，临床医师要在产科、儿科、外科等多学科的共同努力下采取积极的治疗措施，将孕产妇和新生儿发生不良结局的风险降到最低。此外，鉴于妊娠期胆囊切除术最佳时机仍未达成共识，还要进行更多高质量的随机对照研究来指导手术时机的选择。