11例Dubin-Johnson综合征患者临床特征分析

王亚丽，乔会菊，董燕红，刘茹，张素琴

(郑州大学第一附属医院 小儿内科，河南 郑州 450052)

Dubin-Johnson综合征(Dubin-Johnson syndrome，DJS)是以直接胆红素(direct bilirubin，D-Bil)增高为特点的常染色体隐性遗传性疾病，又被称为先天性非溶血性黄疸D-Bil增高1型，可有阳性家族史。DJS于1954年由Dubin和Johnson首先报道而得名[1]。但该病临床上较少见，且临床特征无特异性，故易误诊及漏诊，使患者反复就诊，增加不必要的检查、治疗，加重患者的经济负担。现将2014年5月至2022年4月在郑州大学第一附属医院确诊的11例患者的病例资料进行总结，以加强临床医生对该病的认识。

1 资料与方法

收集2014年5月至2022年4月至郑州大学第一附属医院就诊确诊为DJS的11例患者。病例均在该院住院治疗，在检验科完成实验室检查，在超声科B超引导下行肝脏穿刺活检，病理科进行常规石蜡包埋、切片、HE染色，并进行相关基因检测。

2 结果

2.1 一般资料11例患者中，女2例，男9例；年龄6～57岁，平均22.7岁；病程2个月～40 a，平均73个月。11例患者中，10例因皮肤或巩膜黄染就诊，1例因小便黄就诊，其中2例伴有腹痛，1例伴有皮肤瘙痒。11例患者均有尿黄，粪便均为黄色。11例患者既往均无明确肝病史，均无大量饮酒史；1例患者弟弟有黄疸史，未行相关检测；1例患者祖母胆囊癌病史。否认药物史。体征：11例均可见皮肤或巩膜黄染，脾肋下均未触及肿大，1例肝肋缘下触及，肋下5 cm，质韧，边钝，无触痛，余未触及。见表1。

表1 11例DJS患者的一般资料

2.2 检验资料11例DJS病例中血清总胆红素(total bilirubin，T-Bil)均升高，均以D-Bil升高为主，T-Bil水平41.3～108.39 μmoL·L-1，平均74.57 μmoL·L-1，D-Bil水平36.1～88.31 μmoL·L-1，平均53.22 μmoL·L-1。1例患者谷丙转氨酶(glutamic-pyruvic transaminase，GPT)水平约为正常值上限的2倍，余患者GPT、谷草转氨酶(glutamic-oxaloacetic transaminase，GOT)、碱性磷酸酶(alkaline phosphoidase，ALP)、总胆汁酸(total bile acid，TBA)均基本正常。见表2。1例自身免疫性抗体抗线粒体抗体M2呈弱阳性，1例抗核抗体+(1∶320)核颗粒型，其余9例均为阴性。所有患者甲肝、乙肝、丙肝、丁肝、戊肝、EB及巨细胞病毒均为阴性，无自身免疫性肝炎，肿瘤标志物及凝血试验未见异常，胆汁酸及血糖正常。见表3。

表2 11例DJS患者的实验室资料

表3 11例DJS患者的免疫相关的实验室资料

2.3 检查资料(1)B超。6例肝脏弥漫性回声改变，其中1例合并肝脏轻度肿大，1例合并胆囊壁增厚毛糙，1例合并肝内稍高回声结节(考虑血管瘤)；4例患儿肝胆胰脾未见明显异常；1例肝实质回声稍增粗，合并胆囊内多发结石并胆囊壁毛糙。11例患者均在院内进行了胆管彩超检查，均未提示胆管问题。(2)组织病理学特征。11例患者中9例(例1、2、3、4、5、6、7、8、10)患者接受了彩超引导下肝脏穿刺术，病理结果显示肝小叶结构基本存在，肝细胞内见较多胆色素沉着，分布在胆小管周围，以肝小叶中央区明显，余无特殊改变；铁特殊染色显示颗粒均为阴性。2例未进行肝穿刺患儿其中1例(例11)接受了基因检测，另1例依据临床表现及相关的实验室检查，排除其他引起D-Bil增高的疾病。(3)基因检测。11例患者中1例患者(例11)接受了基因检测，结果示：申请人为ABCC2基因c.1166_1167delGT(p.V390fs*11)和c.2224G>A(p.D742N)复合杂合变异导致的DJS的可能性大。申请人父母分别为上述杂合变异携带者。

2.4 治疗11例患者中10例接受对症治疗(退黄或护肝治疗)，1例未予特殊处理。10例接受对症治疗的患者复查T-Bil及D-Bil均较前降低。

3 讨论

DJS是1954年由Dubin和Johnson首先报道的常染色体隐性遗传性疾病[1]。该病的主要发病机制为ATP结合盒C亚家族成员ABCC2基因突变致多耐药相关蛋白(multidrug resistance associated proteins，MRP2)功能障碍或缺失[2]。MRP2功能障碍或缺失，使得肝细胞中D-Bil及其他有机阴离子向毛细胆管排泄障碍，引起胆红素在体内淤积，从而导致慢性的、以D-Bil升高为主的高胆红素血症[3]。故该病的主要临床表现为持续性或间歇性黄疸，可伴有其他非特异性消化道症状。多数患者自幼年起出现皮肤、巩膜间歇性黄染、尿黄，可伴有腹痛、乏力、纳差，肝脾肿大少见，无皮肤瘙痒。部分可有家族史。本研究11例患者，年龄6～57岁，平均22.7岁，病程2个月～40 a，平均73个月。10例以皮肤或巩膜黄染就诊，1例以尿黄就诊，其中2例伴有腹痛，1例伴有皮肤瘙痒。11例患者均有尿黄，粪便均为黄色。11例患者既往均无明确肝病史，均无大量饮酒史；1例患者弟弟有黄疸史，未行相关检测，不确定有无家族类似疾病。本组11例患者中，女2例，男9例，男性多见。以上特征与既往研究[4-6]一致。

DJS发病时T-Bil水平不同程度升高，一般以D-Bil升高为主。孙艳玲等[7]报道33例DJS患者中有3例表现为间接胆红素(indirect bilirubin，I-Bil)升高为主。刘琴等[8]报道9例DJS患者中有3例以I-Bil升高为主。武永乐等[5]报道10例DJS患者中有2例患者以I-Bil升高为主。有研究认为以I-Bil增高为主的患者同时存在尿苷二磷酸葡糖苷酸转移酶(uridine diphosphate glucosidate transferase，UGT)基因突变，导致I-Bil向D-Bil转化障碍[9]。但另有研究认为D-Bil在肝细胞内大量沉积，从肝细胞饱和度分析，必定会影响I-Bil向D-Bil转化的数量和速度，从而导致I-Bil增高[4]。本研究中11例患者的T-Bil均大于正常值上限的2倍，以D-Bil升高为主，此与DJS患者MRP2功能障碍或缺失，使得肝细胞中D-Bil及其他有机阴离子向毛细胆管排泄障碍，引起胆红素在体内淤积一致。

DJS可合并遗传、肝胆、自身免疫性疾病。本研究11例患者中，有1例抗线粒体抗体M2(弱阳性)，1例抗核抗体+(1∶320)核颗粒型，但患者无相关临床表现，阳性抗体特异性不高，故不能诊断患者合并相关自身免疫性疾病。

目前肝组织活检已成为DJS确诊的重要手段，有研究主张肝穿刺活组织病理检查为诊断DJS的“金标准”[10]。本研究组9例DJS患者肝穿刺标本肉眼均呈黑色、棕褐色或褐墨绿色，与文献报道[11]一致。9例接受了肝组织病理学检查，其结果示：肝小叶结构基本存在，肝细胞内见较多胆色素沉着，分布在胆小管周围，以肝小叶中央区明显，余无特殊改变；铁特殊染色显示颗粒均为阴性，此结果与既往研究结果一致[4]。通过典型的病理结果，再结合患者反复皮肤、巩膜黄染或尿黄及T-Bil增高，以D-Bil升高为主，最终确诊DJS。

DJS是一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病，其致病基因为ABCC2，截至2019年已报道的DJS相关的ABCC2基因突变位点达68个，包括错义突变、无义突变、剪接突变、调节突变、删除/缺失突变、插入突变、小插入一缺失突变、复杂重排突变等[12]。Wu等[13]报道了1例DJS患者的ABCC2基因突变位点c.2443C>T(p.Arg815*)。You等[14]报道了3例DJS患儿检测ABCC2有7个基因突变位点，其中有2个突变位点c.116delA(p.Y39Sfs*39)、c.1586G>A(p.R529Q)在人类基因突变数据库中未见报道。本研究中1例患者接受了基因检测，检测出ABCC2基因c.1166_1167delGT(p.V390fs*11)和c.2224G>A(p.D742N)复合杂合变异导致的DJS的可能性大。其父亲为ABCC2基因c.1166_1167delGT(p.V390fs*11)携带者，母亲为ABCC2基因c.2224G>A(p.D742N)携带者。已知ABCC2基因c.1166_1167delGT(p.V390fs*11)为移码突变，根据美国医学遗传学和基因组学学院指南[15]，该变异初步评定为致病变异。ABCC2基因c.2224G>A(p.D742N)为错义变异，根据美国医学遗传学和基因组学学院指南[15]，该变异初步评定为疑似致病变异。此2种基因突变与张红艳等[12]、Wu等[13]、You等[14]发表的文章中的基因突变位点不同，且遗传基因报告未提示新发突变，考虑与其用的转录本不同有关。通过对疑似DJS患者进行相关的基因检测可尽早明确诊断，减少其反复不必要的就诊，减少不必要的检查及治疗，且还可减少肝组织穿刺活检等有创性操作。

DJS预后良好，一般无需特殊治疗，黄疸明显时，口服保肝、退黄对症治疗。本研究11例患者中，10例确诊后给予退黄、保肝治疗，1周后复查胆红素明显降低。

DJS是一种罕见的常染色体遗传性疾病，因无特异性临床表现和特异性的血清学标志物，诊断较为困难，常被误诊，致患者承受不必要的检查和治疗，故有持续或间断皮肤、巩膜黄染，肝功能以D-Bil升高为主，排除嗜肝病毒、自身免疫性肝炎、酒精、梗阻等常见病因，需考虑DJS或合并DJS。临床疑似DJS，尽早进行肝穿刺病理活检或相关的基因检测明确诊断。