体外循环下瓣膜置换术后急性呼吸窘迫综合征患者血清IGF-1 IL-6 IL-10的表达及临床意义

陈永良， 薛 晶， 卢黎明， 房大广， 田雪飞， 严晓丽， 冯增斌

(1.承德医学院附属医院， 河北 承德 0670002.承德医学院， 河北 承德 0670003.中国人民解放军联勤保障部队第九八一医院， 河北 承德 067000)

心脏瓣膜作为维持正常心脏功能重要的组织结构，任何原因导致的瓣膜损毁都会引起不同程度的心脏功能受损，目前最有效常用的治疗方法是体外循环(cardiopulmonary bypass，CPB)下瓣膜置换或成形手术。随着心脏外科技术的发展，体外循环灌注技术及器官保护策略的改进，CPB下瓣膜术后并发症明显降低，但肺部并发症仍是严重影响患者术后恢复，甚至是危及生命安全的重要原因[1]。急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是严重的肺部并发症，死亡率高[2]，目前主要以机械通气为主的支持治疗[3～5]，尚缺乏肯定有效的治疗措施，因此ARDS的早期预警和识别尤为重要。本文通过对比分析CPB下瓣膜置换术后患者不同时刻IGF-1、IL-6、IL-10血清浓度变化，意在探讨其在CPB下瓣膜置换术后患者并发ARDS中的早期预测作用。

1 资料与方法

1.1一般资料:2016年12月至2020年12月间于承德医学院附属医院行体外循环下瓣膜置换手术患者211例，纳入标准：①符合2012年ARDS柏林定义[6]；②均为胸部正中开胸患者；③年龄≥18岁。排除标准：①同时行其他系统手术者；②有肝肾功能、凝血功能障碍者。依据术后是否发生ARDS将其分为两组：ARDS组(n=16)和非ARDS组(n=195)。两组患者基本资料见表1。

表1 两组患者基本资料

1.2方 法

1.2.1手术及术后操作：所有患者均在全身麻醉、气管内插管呼吸机辅助下行中低温CPB下心内直视瓣膜置换手术。术后予呼吸机辅助、强心利尿、镇静镇痛、抗炎及营养支持等治疗。

1.2.2检测指标及操作方法：分别于麻醉诱导后CPB前、CPB术后2h、6h、12h、24h(记为T1～T5)采集患者桡动脉血，测定血气分析，计算氧合指数(oxygenation index，OI)；同时，分别于T1～T5时刻采集患者静脉血5mL，以5000r/min离心10min后分离血清，-80℃保存标本。采用ELISA法测定不同时刻(T1-T5)IGF-1、IL-6及IL-10血清浓度变化。

2 结 果

2.1临床结果:211例患者纳入本研究，其中16例患者术后出现ARDS，1例死亡，CPB下瓣膜置换术后ARDS发生率为7.58%，病死率6.25%。

2.2两组患者OI值的比较:两组患者OI值重复测量方差分析结果显示，分组效应(F分组=183.787，P分组<0.001)、时间效应(F时间=83.680，P时间<0.001)及时间和组别的交互作用(F交互=71.412，P交互<0.001)均有统计学意义，见表2、图1；OI值ARDS组呈持续下降趋势，非ARDS组先下降后上升，并逐步恢复正常；ARDS组较非ARDS组下降趋势更加明显。

表2 两组患者不同时点OI比较

图1 两组患者不同时点的OI值

2.3两组患者IGF-1、IL-6、IL-10血清浓度的比较:两组患者IGF-1重复测量方差分析结果显示，分组效应(F分组=451.025，P分组<0.001)、时间效应(F时间=7993.016，P时间<0.001)及时间和组别的交互作用(F交互=1101.251，P交互<0.001)均有统计学意义。两组患者IL-6重复测量方差分析结果显示，分组效应(F分组=429.109，P分组<0.001)、时间效应(F时间=6893.147，P时间<0.001)及时间和组别的交互作用(F交互=2688.191，P交互<0.001)均有统计学意义。两组患者IL-10重复测量方差分析结果显示，分组效应(F分组=117.628，P分组<0.001)、时间效应(F时间=2950.443，P时间<0.001)及时间和组别的交互作用(F交互=1254.698，P交互<0.001)均有统计学意义。IGF-1浓度ARDS组呈现上升趋势，非ARDS组先上升后下降，ARDS组上升幅度大于非ARDS组；IL-6浓度ARDS组呈持续上升趋势，非ARDS组先上升后下降；IL-10浓度ARDS组呈上升趋势，非ARDS组先上升后下降。见表3、图2、图3、图4。

表3 两组患者不同时点IGF-1 IL-6 IL-10血清浓度比较

图2 两组患者不同时点的IGF-1浓度

图3 两组患者不同时点的IL-6浓度

图4 两组患者不同时点的IL-10浓度

2.4ARDS组中IGF-1、IL-6血清浓度与OI的相关性分析:ARDS组，将CPB下瓣膜置换术后24h时细胞因子浓度水平与术后24h时OI进行Pearson相关性分析，结果发现CPB术后24h时IGF-1浓度与术后24h时OI有相关性(r=0.808，P<0.001)；CPB术后24h时IL-6与术后24h时OI均相关性(r=0.737，P=0.001)。见图5。

图5 CPB术后24h时IGF-1、IL-6与24h时OI的散点图

3 讨 论

CPB是心脏外科重要的辅助技术，可以在心脏停跳期间为机体供血、供氧，避免重要脏器发生严重功能障碍，但CPB技术涉及低温、血液与管路表面接触、肝素与鱼精蛋白反应、灌注模式改变等多方面因素，对机体生理功能及内环境的影响一直是临床工作关注的焦点。随着对CPB术后病理生理研究的深入，其对机体损伤机制主要包括全身炎症反应和缺血再灌注损伤。肺脏是唯一一个接受全部心脏射血的器官，加之其独特的血液供应和气体交换功能，导致肺脏在CPB过程中更易出现功能受损，其范围从伴随气体交换改变的短暂性低氧血症到严重程度不同的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。

ARDS是指由于各种肺内外因素所导致的急性弥漫性肺损伤，从而使患者发生呼吸窘迫、低氧血症等表现。其治疗原则以呼吸支持为基础，积极治疗原发病，去除诱因、保持气道通畅、纠正低氧状态、改善通气，以及对机体其他重要脏器功能状态的监测与支持[6]。目前主要治疗方法包括呼吸机辅助、肺保护性通气、体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)、俯卧位通气等，但仍没有特效治疗措施，早期识别及预防是关键[7]。有多项大型研究发现心脏术后ARDS发生率及死亡率为0.17%-2.5%和15%-91.6%[8，9]。研究数据差距较大考虑与研究对象、研究方法、诊断标准、围术期治疗等因素相关。本研究表明CPB下瓣膜置换术后ARDS发生率及病死率分别为7.58%和6.25%，与既往研究结果基本一致。

CPB下瓣膜置换手术是治疗严重心脏瓣膜病变的有效方法，但术后ARDS严重影响心脏瓣膜术后患者康复。其发生机制尚不明确，多数学者认为与CPB术后补体激活、中性粒细胞集聚与激活、细胞因子释放(如白介素、肿瘤坏死因子等)等引起的全身炎症反应综合症及肺脏缺血再灌注损伤关系密切，特别是促炎因子与抗炎因子间的动态变化在CPB下瓣膜置换术后ARDS的发生发展中起重要作用。肺部变化主要以血管内皮细胞受损和微血管通透性增加为主要特征特征，导致肺动、静态顺应性下降、肺间质水肿、通气血流比失调和低氧血症。姚雷等[10]研究心肺转流下心脏瓣膜置换术患者呼出气冷凝液中TNF-α和8-isoPGF2α浓度升高，与术后ARDS发生有密切关系。李健等[11]预先应用外源性IGF-1可改善体外循环对大鼠肺损伤的程度。综合多项研究推测促炎因子与抗炎因子之间或许以某种组合形式对CPB下瓣膜置换术后ARDS的发生发展产生综合影响。

本研究发现CPB术后血清IGF-1、IL-6、IL-10表达明显升高，24h内呈上升趋势，术后12h、24h时ARDS患者明显高于非ARDS患者，且术后24h时IGF-1、IL-6与术后24h时OI变化有相关性，提示CPB下瓣膜置换术后IGF-1、IL-6表达与肺损伤关系密切。He等发现IGF-I增加实验大鼠的Akt磷酸化，抑制核NF-κB的表达，改善了肺功能和组织形态，减少了肺细胞凋亡，并发现PI3K/Akt/NF-κB通路在CPB相关肺损伤中起作用，可能通过介导肺细胞凋亡而发挥作用。

体外循环术后ARDS发生机制及肺保护策略一直是体外循环研究热点，特别是炎性因子变化对肺功能的影响。IGF-1在多种原因导致的肺损伤中有重要作用，特别是其肺保护作用，但在体外循环手术中的研究较少。本文观察发现CPB下瓣膜置换术后并发ARDS患者血清IGF-1、IL-6和IL-10浓度明显升高，影响CPB术后肺脏功能；但本研究样本量少，未探究炎性因子间相互关系，今后进一步分析促炎因子与抗炎因子的相互关系，以期尽早发现并识别ARDS的发生，做到早发现、早诊断、早干预，探寻肺保护新思路，改善患者预后。