预灌封注射器及其橡胶活塞的发展现状及展望

陈明，徐世伦，施万臣，陈红霞，冯玉蓉，李宝林（通信作者）

1 河北省药品医疗器械检验研究院 （河北石家庄 050200）；2 河北橡一医药科技股份有限公司 （河北石家庄 050800）；3 河北冀安检测服务有限公司 （河北石家庄 050000）

注射器于15世纪被发明，目前已成为临床普遍应用的医疗器械，其发展大致分为4个阶段，即可重复使用的金属或玻璃制注射器、一次性使用的塑料制注射器、一次性使用的预灌封注射器、一次性使用的预灌封无针注射器[1]。为避免交叉感染，可重复使用的金属或玻璃制注射器已被淘汰。一次性使用的塑料注射器因使用方便、成本低的特点为目前应用最为广泛的注射器，但是由于稳定性差、不耐酸碱、环境负荷大等因素导致其在临床发展中存在一定局限性。为解决以上两种注射器存在的问题，一次性使用的预灌封注射器于20世纪90年代被开发并推广应用，多用于生产疫苗等高价值生物制品。其在新型冠状病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019，COVID-19）疫情期间为控制疫情传播发挥了重要作用[2]。一次性使用的预灌封无针注射器是利用动力产生的高压来推动活塞将预灌封在容器里的药液以极高的速度通过微孔喷射出来，其压力足以穿透人体皮肤，从而达到将药液注射入人体的目的，可更大程度避免交叉感染，但目前仍处于研发阶段[3]。

1 预灌封注射器的发展及质量控制现状

第一支预灌封注射器由美国BD 公司于1984年研制出来，而后逐渐被发达国家和地区的市场所熟悉并接受，主要用于生产生物制品、美容产品等高价值产品[4-5]。2005年，威高集团研制出我国第一支预灌封注射器。2020年，全球预灌封注射器市场规模达到36亿美元，发展形势极好。

预灌封注射器同时具备药液储存及注射的功能，按照结构主要分为预灌封有针注射器和预灌封无针注射器，其中预灌封有针注射器由储液针管、活塞、推杆、针头及护帽组成，预灌封无针注射器由储液针管、动力源、端帽、刻度窗口、安全锁及注射按钮组成；按照规格可分为0.5～20 ml 不等。

预灌封注射器在国际上执行ISO11040系列标准，该标准涵盖了预灌封注射器成品要求和试验方法以及各组件要求；在我国按照直接接触药品的包装材料进行监管，执行YBB00112004-2015《预灌封注射器组合件（带注射针）》标准，该标准引用了预灌封注射器各类配件的单独标准，如YBB00062004-2015《预灌封注射器用氯化丁基橡胶活塞》、YBB00082004-2015《预灌封注射器用溴化丁基橡胶活塞》等，此外还对预灌封注射器组合件的技术指标进行了要求，如活塞与推杆的配合性、活塞的润滑性、活塞滑动性能、针与针座的连接力、针头及护帽的拔出力、器身密合性、注射器针管残留量、分度容量准确度、活塞硅油量、不溶性微粒、环氧乙烷残留量、细菌内毒素、无菌及生物试验。

预灌封注射器的优势如下：（1）减少医用废弃物，减轻环保压力；（2）确保药物的稳定性，减少二次污染机会；（3）减少药物因储存及转移过程的吸附造成的浪费，尤其是高价值药物；（4）方便医护人员操作；（5）注射快速、精准。上述优势使预灌封注射器已经成为未来医疗注射领域的一种发展趋势。

2 预灌封注射器橡胶活塞的发展及质量控制现状

预灌封注射器的器身密合性直接影响存储药液的质量，活塞气密性对药物的保存起到关键性作用[6]；预灌封注射器是将药液提前储存在注射器内，在使用前药物需在注射器内储存一定的时间，所以要保证玻璃和活塞的洁净及生物相容性安全；医用橡胶活塞使用前需在高温、高压条件下进行消毒，有时还需在低温条件下进行长期贮存，因此对橡胶活塞的物理机械性能及生物相容性要求严格；为保证药品的稳定性，还要严格控制医用橡胶活塞基本弹性体的纯度，不能引入对人体有害的物质。综上，气密性好、物理性能好、洁净且性质稳定的预灌封注射器橡胶活塞的研发成为预灌封注射器发展壮大的一项关键技术[7]。

2.1 基本弹性体

近年来，随着医疗事业的不断发展，橡胶活塞基本弹性体的发展也非常迅速，现在使用最多的橡胶活塞基本弹性体是卤化丁基橡胶，它分为氯化丁基橡胶和溴化丁基橡胶。为解决橡胶活塞在实际应用中出现的生物相容性差和导致药液浑浊等问题，特氟龙涂膜橡胶活塞[8]和溴化异丁烯-对甲基苯乙烯共聚（brominated isobutylene paramethyl-styrene terpolymers，BIMSM）橡胶活塞[9]被相继研发。河北橡一医药科技股份有限公司主持起草的行业标准YBX 2004-2014《药用胶塞用合成聚异丁烯类橡胶》适用于药用橡胶活塞用合成聚异丁烯类橡胶，包括普通丁基橡胶（isobutylene-isoprene rubber，IIR）、氯化丁基橡胶（chlorobuty isobutyleneisoprene rubber，CIIR）、溴化丁基橡胶（bromobuty isobutylene-isoprene rubber，BIIR）和BIMSM橡胶。药用橡胶活塞用合成聚异丁烯类橡胶标准主要包括外观、门尼粘度、挥发分、灰分、不饱和度、卤素含量和物理机械性能等项目，主要参考了美国ASTM D3188-2006标准、ASTM D3958-2006标准和橡胶主要生产企业的企业标准，综合考虑了目前国内外主要生产企业的主要规格产品的指标，这些项目为橡胶活塞生产企业使用丁基橡胶提供了基础参考数据。

2.2 助剂

为保证橡胶活塞的物化性能稳定，在生产过程中除需对基本弹性体本身进行质量控制外，还需对橡胶助剂的安全性进行考核，主要的橡胶助剂有硫化剂、硫化促进剂、活性剂、补强填充剂、增塑剂、抗氧剂、着色剂等化学药品。

硫化是橡胶制品生产工艺中最主要的物理化学反应过程，它是通过加热等措施，使橡胶分子链相互交联变成网状结构，使橡胶由塑性变得具有弹性，从而获得必须的物理机械性能和化学性能。硫磺是应用最广泛的硫化剂，适用于所有的不饱和橡胶。此外，还有硫黄给予体、过氧化物、树脂等硫化剂。不同的橡胶、不同的性能要求，需要不同的硫化剂，例如CIIR 可以用硫黄硫化，也可以用氧化锌、树脂、硫脲等硫化剂进行硫化。以硫磺为例，一般控制其硫含量、灰分、铁含量、加热减量及筛余物等指标。

硫化促进剂是为减少硫化时间发展而来的有机化合物，具有明显的经济效益，按结构可以分为以下4类。（1）噻唑类促进剂：是目前消耗量最大的硫化促进剂，约占硫化促进剂总消耗量的60%，典型品种有促进剂M、促进剂DM，特点为硫化曲线较平坦期长、过硫性小、硫化速度快、硫化胶的综合性能好；（2）次磺酰胺类促进剂：典型品种有促进剂CZ、促进剂NS、促进剂NOBS 等，这类属于后效性促进剂，特点为平坦性好、硫化起点缓慢、焦烧时间较长、硫化速度快、胶料流动性好；（3）秋兰姆类促进剂：典型品种有促进剂TMTD、促进剂TE 等，这类属于超速促进剂，特点为硫化曲线平坦期窄、硫化速度快、硫化条件不易掌握、焦烧时间短。（4）二硫代氨基甲酸盐类促进剂：典型品种有促进剂EZ、促进剂PZ、促进剂PX 等，这类属于超速促进剂，特点为硫化曲线平坦期更窄、硫化速度更快、硫化条件不易掌握、焦烧时间更短。一般控制硫化促进剂的外观、熔点、加热减量、筛余物、灰分等指标。

活性剂的作用是吸收硫化过程产生的酸或碱性物质，使反应能够继续进行。常用的活性剂中，间接法氧化锌一般控制其含量、金属锌、氧化铅含量、锰含量、灼烧失量、加热减量等指标；硬脂酸一般控制其灰分、凝固点、酸值、pH、碘值等指标。

在橡胶中加入的能够显著改善橡胶物理机械性能的一些粉粒物质称为补强剂。在橡胶中加入的能够改善橡胶加工性能和降低产品生产成本的称为半补强剂或填充剂。以煅烧高岭土为例，补强填充剂一般控制其800度烧失量、水分、筛余物、氧化钙含量、pH、沉降体积等指标。

增塑剂是为了使橡胶材料具有一定柔然性的低分子物质。以医用凡士林为例，增塑剂一般控制其外观、滴点、有机酸、水溶性酸或碱、异性有机物、运动粘度等指标。

橡胶活塞老化可以分为热氧老化和臭氧老化以及疲劳老化。在橡胶中加入的能防止老化的助剂就是抗氧剂。以煅烧高岭土为例，抗氧剂一般控制其外观、熔点、灰分、挥发分等指标。

以钛白粉为例，着色剂一般控制其外观颜色、挥发分、水悬浮液pH、筛余物、氧化钙含量等指标。

原晓城[10]、程先忠等[11]研究了煅烧高岭土对卤化丁基橡胶活塞性能的影响；李贞和刘海洪[12]研究了不同配比的改性滑石粉对橡胶力学性能的影响；尤黎明和邓涛[13]、李跃和汪灵[14]研究了不同的硫化助剂对卤化丁基橡胶活塞性能的影响；此外，还有一些新型材料，如聚四氟乙烯微粉[15]，可使瓶塞表面光滑，脱模性良好，穿刺力显著降低，穿刺落屑现象得到改善，化学性质稳定；超高分子量聚乙烯微粉可使同样条件下溴化丁基橡胶活塞的澄清度略有改善[16]；纳米高岭土可明显提高BIMSM 橡胶的气密性和耐老化性能[17]。

3 总结与展望

预灌封注射器高性能配件，特别是橡胶活塞的研制及质量控制是当前业界研究的主要方向。目前，国内大型药物生产企业也都在积极研究和考察橡胶活塞和药品的相容性问题，已制定出适宜的橡胶活塞配伍表，国内一些正规橡胶活塞生产企业也都在针对不同药物的不同特性，对橡胶活塞的配方进行了相应的调整，且取得了一定的成效。预灌封注射器的应用势必是未来医疗领域的一个趋势，但这个过程是漫长的，要实现这个目标需要产、学、研、医、检等各方面不断的努力和创新。