大疱性类天疱疮并获得性血友病A 1例报道及文献复习

王彩霞，王红梅，蔚志仁

（天津市中医药研究院附属医院，天津 300120）

获得性血友病A（AHA）是由凝血因子Ⅷ（FⅧ）的特异性自身抗体引起的一种罕见的出血性疾病。本病病因尚不明确，部分患者与自身免疫性疾病相关，如：系统性红斑狼疮（SLE）、大疱性类天疱疮（BP）、类风湿性关节炎等。笔者报道了1例BP患者，行病理活检后创面反复出血，结合组织病理及实验室检查诊断为BP合并AHA，并对既往文献进行了回顾。

1 临床资料

患者女，75岁，主因躯干四肢红斑、丘疹、水疱伴痒3年，加重1个月余，于2016年3月14日就诊于我院。患者入院前3年无明显诱因躯干、四肢出现红斑、丘疹，散在水疱，伴瘙痒，就诊于多家医院，诊断为湿疹，给予对症治疗（具体不详），病情时好时坏，反复发作。入院前1个月余，病情加重，皮疹增多，可见散在水疱，于我院门诊行组织病理活检示符合大疱性类天疱疮（Bullous pemphigoid，BP），患者左上臂组织病理活检处反复出血，伴肿胀，自觉胀痛，遂收入院治疗。患者既往体健，否认凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏史及其他出血性疾病病史，否认遗传病史。

体格检查：系统检查未见明显异常。皮肤科情况：躯干、四肢可见红斑，散在水疱，大部分皮疹消退后留有色素沉着，尼氏征阴性，口腔黏膜无损害。患者左上臂行组织病理活检处破溃、结痂，可见少量脓性分泌物，伴左上肢及左手高度肿胀，左上肢、左侧胸壁大片瘀斑，受压后不退色，见图1。皮肤组织病理检查（左上臂）示：表皮基底层下水疱，疱内及真皮浅层大量中性粒细胞及嗜酸性粒细胞浸润，见图2。直接免疫荧光：基底膜 IgG（-），IgA（-），C3（+-），符合BP。入院后实验室检查：血常规示白细胞（WBC）5.69×109/L，红细胞（RBC）3.47×1012/L，血小板（PLT）181×109/L（100×109/L～320×109/L），血红蛋白（Hb）101 g/L；C 反应蛋白（CRP）10.78 mg/L。活化部分凝血活酶时间（APTT）82.4 s（22～38 s）；D-二聚体2.28 mg/L（0～0.55 mg/L），免疫全项示抗核抗体（ANA）1∶80阳性（+），抗可溶性核抗原抗体阳性（+），抗着丝点抗体阳性（+），抗线粒体抗体阳性（+），余阴性；肝肾功能未见异常。左上肢B超示左侧上肢皮下软组织弥漫性肿胀伴皮下混合回声团块（血肿？），左侧上肢深静脉局部受压移位（管腔尚通畅），左侧锁骨上窝及腋窝多发淋巴结肿大。

图1 患者皮损照片

图2 皮损组织病理图片

患者皮疹以红斑为主，散在水疱，病情较轻，且凝血功能异常，入院后未系统加用激素，予抗感染及卤米松外用对症治疗，病情无好转，RBC、Hb进行性下降，请血液科专家会诊，于中国医学科学院血液病医院化验凝血 8 项：APTT 61.4 s（23.7～36.0s），纤维蛋白原 4.79 g/L（2～4 g/L），D-二聚体 1.05 mg/L（0～0.55 mg/L），凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）正常；狼疮抗凝因子（-）；FⅧ活性测定 26.5%（50%～150%）；FⅧ抑制物定量 1.8Bethesda（正常＜0.6），混合试验提示抗体存在；抗心磷脂抗体IgG、IgM、IgA阴性。结合患者临床症状及化验考虑获得性血友病A（AHA）。随后患者转入中国医学科学院血液病医院进一步治疗。

2 讨论

BP是皮肤科少见的自身免疫性大疱性疾病，主要发生在老年人，临床表现为正常皮肤或红斑基础上出现紧张性水疱，其发病机制为血清中存在抗基底膜带半桥粒结构蛋白BP180和BP230自身抗体。据报道BP可合并银屑病、白癜风、类风湿关节炎等多种自身免疫性疾病，BP合并AHA报道很少见，目前为止报道的有23例，见表1。这2种疾病间的关联目前尚不明确，有假说认为是由于FⅧ抗原表位和BP180抗原序列存在同源性使自身抗体产生交叉反应所致[1]，有些学者认为BP合并AHA反应了患者潜在的对自身免疫性疾病的基因易感性[2]。

表1 文献中BP合并AHA的病例

AHA又称获得性FⅧ缺乏症，是由体内产生抑制Ⅷ因子的特异性自身抗体而引起的出血性疾病，每年发病率约0.2～1.0/百万[3]，病因尚不清楚，大部分患者无明显诱因，约50%患者与恶性肿瘤、自身免疫性疾病、妊娠、药物、感染、创伤或手术及某些皮肤疾病相关。本文报道的患者行病理活检后活检部位持续出血，手术可能是诱发因素。AHA的诊断主要有以下几个方面：①既往无出血史；②出现自发性出血，或者在手术、外伤或其他侵入性检查时发生异常出血；③APTT明显延长，且加正常血浆37℃温育2 h后不能被纠正；④FⅧ：C活性降低，FⅧ抑制物阳性；⑤血浆凝血酶时间、出血时间、PLT正常[4-5]。本病需与遗传性血友病A相鉴别，后者与遗传有关，多有自幼出血史和家族出血史，以肌肉、关节出血和关节畸形为特点，APTT正常或延长，且正常血浆纠正实验可纠正。

研究表明，约94.6%的AHA患者有出血表现，77%为自发性出血，而严重出血者占70%[6-7]。对于低抑制物滴度患者（＜5 BU/mL），部分患者的抑制物可在半年内自行消失，无明显出血时可以观察。AHA的治疗包括止血和清除抑制物。止血的药物主要为活化人凝血酶原复合物（APCC）和人重组活化凝血因子Ⅶ（rFⅦa）。清除抑制物药物一线药物包括糖皮质激素单用或糖皮质激素联合免疫抑制剂，如环磷酰胺、环孢素、甲氨蝶呤等。也有报道在一线药物治疗失败后用利妥昔单抗治疗收到良好效果[8-9]。

本文对既往报道的23例患者进行回顾分析发现[9-31]：BP合并AHA的发病率在性别上差异无统计学意义，发病年龄24～88岁，绝大部分患者发病年龄＞60岁。大部分患者BP发病早于AHA，文献中间隔时间最长为4年，亦有同时发病，尚无AHA发病早于BP的报道。2例患者单用糖皮质激素完全缓解，1例患者单用八因子抑制物旁路活性剂获得缓解，余患者采用糖皮质激素联合免疫抑制剂或者血浆置换、旁路途经治疗。经过治疗，大部分患者获得不同程度的好转，其中13例（56.5%）患者完全缓解，6例（26.1%）好转，1例预后不详，3例（13.0%）死亡，其中2例患者年龄＞80岁。有报道指出AHA预后不良的因素取决于出血的严重程度和对免疫抑制剂的反应，也与高龄、合并症和高抑制物滴度有关（＞20 BU/mL）[16]。

虽然BP合并AHA很少见，一旦发生致死率高，发现后应及时治疗，避免延误病情，当BP患者出现APTT延长时要考虑到AHA，应避免侵入性操作或手术，进一步检查FⅧ：C和FⅧ抑制物以确诊，笔者在此建议自身免疫性疾病患者行病理活检前应常规行凝血试验检查。文献报道部分患者经治疗病情获得缓解后出现复发，故应长期随访。