银屑病与心血管疾病相关性的研究进展

张子扬，王嫒，张理涛，江勇

（1.天津中医药大学，天津 301617；2.天津康复疗养中心，天津 300191；3.天津市中医药研究院附属医院，天津 300120；4.天津医科大学第二医院，天津 300211）

银屑病（俗称牛皮癣）是一种在多基因遗传背景下、环境因素诱发、主要由T细胞亚群介导的自身免疫性疾病，特点是角质形成细胞增殖和分化加速、血管生成和血管扩张。20%～30%的银屑病患者伴关节损害、代谢综合征、动脉粥样硬化性心血管疾病。胃肠道疾病、肾脏疾病、恶性肿瘤、感染和情绪障碍等亦都属于银屑病共病。其中，心血管疾病与银屑病的相关性尤为突出，一些研究表明2种疾病共同的致病机制集中在“炎性反应”上。此外，遗传和一些共有的细胞因子亦参与了两病的发病机制。目前，传统的银屑病系统性治疗对心血管疾病的影响尚不明确。为此，本文通过对近几年发表的相关文献进行系统综述，以期阐明银屑病与心血管疾病在致病因素与流行病学、遗传学、发病机制、治疗等方面的相关性，为更好地预防和治疗与银屑病相关的心血管疾病提供参考。

1 致病因素与流行病学

代谢综合征包括高血糖、中心/腹部肥胖、高血压和血脂异常 [高三酰甘油血症或低高密度脂蛋白（HDL）水平]。代谢综合征的患病率随着银屑病严重程度的增加而增加，吸烟与饮酒不仅是已知的心血管危险因素，其与银屑病的严重程度也密切相关。银屑病患者常因皮肤的改变而承担着巨大的心理压力和社会压力，易于陷入抑郁状态。在Hu等[1]的研究发现与心理健康的银屑病患者相比，伴抑郁症的银屑病患者发生心血管疾病的风险明显增加。由此可见，代谢综合征、吸烟、饮酒、抑郁状态是加重银屑病和心血管疾病的共同病因，两病拥有相同的患病人群。

1978年McDonald等[2]通过对323例住院患者进行的临床研究首次表明动脉粥样硬化在银屑病患者中更为常见。随后越来越多的证据表明银屑病可能与心血管疾病有关。Mallbris等[3]的研究表明与普通的银屑病患者相比，至少接受过1次住院治疗的银屑病患者因心血管疾病死亡的风险增加50%，且风险与银屑病的严重程度有关。英国进行1项为期5.2年包括48 523例银屑病患者和208 187例对照组患者的前瞻性队列研究[4]，结果显示银屑病患者心血管疾病的发生率明显高于对照组，具体包括心房颤动、充血性心力衰竭、瓣膜病和血栓栓塞。Mehta等[5]发现在调整了年龄、性别、糖尿病、高血压、吸烟和高脂血症等危险因素后，银屑病仍被证明是动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、内皮功能障碍、心肌梗死、中风和心血管疾病死亡的危险因素。Shiba等[6]在日本进行1项以医院为基础的研究，分析了冠心病、高血压、血脂异常、糖尿病与银屑病的患病率，多因素分析结果显示银屑病是冠心病、高血压、血脂异常、糖尿病的独立变量。以上流行病学调查说明心血管疾病在银屑病患者中的发病率明显高于各种对照人群，且银屑病是心血管疾病的独立危险因素。

2 遗传学

已有研究发现 SERPINB4 、Sl00Al2 、TCNl、S100A7A、SPRR2C既与银屑病有很强的相关性，又与心血管的发育、功能及脂类代谢相关。Lu等[7]在银屑病皮肤中检测出与心血管疾病、高血脂等相关的基因变异或单核苷酸多态性（SNPs），如人类白细胞抗原（HLA）-C基因的rs2247056、HLA-DRA的rs3177928、支链氨基酸转氨酶的编码基因2（BAT2），BATS的rs805303、人岩藻糖基转移酶2（FUT2）的rs492602和重组人泛素结合酶E2L3（UBE2L3）的rs181362等，这些变异容易增加患血脂异常、高血压和冠心病的风险。此外，银屑病和心血管疾病之间共同的遗传因素还包括细胞周期素依赖激酶5调节亚单位相关蛋白类似物1（CDKAL1）、载脂蛋白 E（ApoE）和白细胞介素（IL）。这些研究说明银屑病与心血管疾病有共同的遗传因素。

MTHFR是一碳代谢的关键酶，人类的编码MTHFR基因已定位在染色体1p36.3上。MTHFR基因第677位核苷酸（C677T）的纯合子形式在10%的人群中普遍存在。近年来发现MTHFR C677T多态性是心血管疾病与银屑病共有的遗传基因。在银屑病方面，Izmirli等[8]发现银屑病患者MTHFR C677T多态杂合子（CT）和纯合子（TT）的比例明显高于对照组。Karabacak等[9]进一步证实MTHFR基因多态性与银屑病严重程度呈正相关。在银屑病的易感性与MTHFR C677T多态性的关系方面，目前的研究尚无一致结果，因此可推断MTHFR C677T多态性并不是银屑病病因，但在一定程度上影响其严重程度。在心血管疾病方面，Li等[10]发现MTHFR C677T多态性与先天性心脏病风险有显著关联。

综合以上研究发现，银屑病与心血管疾病之间存在一定的遗传重叠，但遗传并不能完全概括二者之间的联系，故还应从其他角度阐明。

3 炎性反应致病机制

炎性反应是将银屑病与心血管疾病联系起来的重要因素，两病共同的炎性反应机制可概括为：在淋巴结内，抗原提呈细胞激活初始T细胞以增加白细胞功能相关抗原-1（LFA-1）的表达，随后活化的T细胞迁移到血管并黏附于内皮，LFA-1和细胞间黏附分子-1（ICAM-1）（或 CD2 和 LFA-3）介导外渗，活化的T细胞与树突状细胞相互作用，这些细胞进一步分泌有助于炎性反应产生的趋化因子和细胞因子，导致银屑病斑块或动脉粥样硬化斑块的形成。

银屑病和心血管疾病共同的细胞因子主要是辅助型 T 细胞（Th1）因子，如干扰素-γ（IFN-γ）、IL-2和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等。IFN-γ和 TNF-α可诱导角质形成细胞产生 IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-18等多种细胞因子、趋化因子和生长因子。IFN-γ是银屑病和动脉粥样硬化中重要的炎性介质，能刺激主要组织相容性复合体（MHC）Ⅱ类分子和ICAM-1的表达。IFN-γ的激活可以预测1年后急性冠脉综合征的发病率和死亡率。TNF-α在银屑病患者受损皮肤、循环以及衰竭的心肌中过表达，并导致心肌炎和心力衰竭。IL-8是一种趋化因子，在银屑病和动脉粥样硬化的炎性反应过程中主要起趋化中性粒细胞和刺激粒细胞活性的作用。血管内皮生长因子（VEGF）是一种强有力的促血管生成因子，其在银屑病和心血管疾病患者中都有上调。VEGF通过促进血管增生参与银屑病的发病过程。在动脉粥样硬化中，VEGF不仅刺激斑块内毛细血管的新生，而且吸引巨噬细胞和T淋巴细胞进入内膜下间隙。这些细胞进一步产生促血管生成因子，如 IL-8、TNF-α、IL-17，以及更多的 VEGF。当斑块内脆弱的新毛细血管出血时，巨噬细胞吞噬富含脂质的碎片，成为泡沫细胞，最终增加斑块的坏死核心。银屑病中Th17/调节型T细胞（Treg）的失衡导致Th17细胞因子不受控制地过度表达进而促使毛细血管生成。Th17/Treg失衡也参与了急性冠脉综合征的发病机制，这种失衡导致斑块的不稳定。动物模型中的证据将这种失衡与动脉粥样硬化形成过程相关联，提示其在动脉粥样硬化斑块的形成和发展中发挥作用。此外，IL-20有助于动脉粥样硬化的进展，也有助于银屑病皮损的维持和发展。

此外，银屑病与心血管疾病在炎性反应致病机制的共同之处还体现在可识别全身炎性反应的血清生物标志物上。已经发现银屑病患者传统心血管生物标志物水平的改变，包括C反应蛋白（CRP）、可溶性CD40配体、人类基质亚麻酸（GLA）蛋白和胎球蛋白-A（AHSG）[11-12]。

4 其他致病机制

4.1 同型半胱氨酸 同型半胱氨酸是蛋氨酸代谢后肝脏中产生的一种氨基酸，可严重损害内皮功能、增加炎性反应、导致内皮细胞凋亡[13]。目前已发现慢性斑块型银屑病患者的血浆同型半胱氨酸水平显著高于健康人群，且同型半胱氨酸水平与银屑病皮损面积和严重程度指数（PASI）直接相关。最近的1项研究证实同型半胱氨酸浓度增加可能导致银屑病患者动脉粥样硬化[14]。同型半胱氨酸是心血管疾病的独立危险因素，其通过导致内皮功能障碍造成动脉粥样硬化，进而引起心肌梗死、心力衰竭和中风。因此，同型半胱氨酸可以作为心血管疾病的预测危险因素，并与银屑病的严重程度直接相关。

4.2 脂肪因子 银屑病导致的全身性炎性反应蔓延到脂肪组织，进而使促炎脂肪因子释放到外周血液中。脂肪因子（包括瘦素、抵抗素和脂联素）可导致心血管疾病的发生。

瘦素是一种促炎脂肪因子，有促炎和促血管生成的作用，可以导致内皮功能障碍。瘦素水平与CRP等心血管危险标志物呈正相关，其通过涉及内皮细胞激活和血栓形成的机制发挥促动脉粥样硬化作用。血清瘦素水平在银屑病患者中升高，并且与银屑病的严重程度相关。抵抗素通过拮抗胰岛素导致内皮功能障碍，进而导致动脉粥样硬化，最终引发心血管疾病。抵抗素水平在银屑病患者中升高，并与银屑病的严重程度相关。瘦素和抵抗素提高促炎细胞因子的表达，包括TNF-α、IL-2、IL-6和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），这些都属于血栓前病变。脂联素是一种抗炎脂肪因子，可保护心脏和血管。脂联素对参与银屑病发病的主要细胞因子TNF-α的产生有抑制作用，且银屑病患者血清脂联素水平降低，因此银屑病患者血清中低水平的脂联素是引发心血管疾病的原因之一。

4.3 骨桥蛋白（OPN） OPN是一种磷酸化的酸性糖蛋白，由多种细胞分泌，可导致IL-1β、TNF-α和IFN-γ上调。OPN是慢性稳定型心绞痛的潜在预后因子，其血浆水平似乎与冠状动脉疾病的严重程度相关。OPN在银屑病患者的外周血单核细胞中也有显著表达，且骨桥蛋白通过其介体IL-1β在银屑病的血管生成过程中发挥作用。Chen等[15]在控制了年龄和心血管危险因素后，发现银屑病本身是高OPN血浆水平的独立危险因素，而OPN可能是银屑病患者患心血管疾病的危险因素之一。

4.4 血小板活化因子（PAF） PAF是一种有效的磷脂信号分子，由多种细胞（包括炎性反应细胞、内皮细胞和上皮细胞）产生，并通过在不同类型的细胞中传递信号来触发血栓和炎性级联反应。PAF影响血管系统的各种生物功能。PAF在早期动脉粥样硬化中起重要作用，且PAF水平在严重动脉粥样硬化患者的冠状动脉样本中较高。银屑病患者中血PAF水平的显著升高与疾病严重程度相关。Ludwig等[16]的研究表明PAF增加可能会增强银屑病患者的炎性反应。

5 抗银屑病治疗对心血管疾病的影响

银屑病的系统性治疗包括紫外线光疗、免疫抑制剂（甲氨蝶呤、环孢菌素）、口服维甲酸（阿维A酸）、富马酸酯和生物制剂等。不同的银屑病治疗方式可能会对心血管系统产生不同的影响。

5.1 甲氨蝶呤 研究表明，用甲氨蝶呤治疗银屑病可以降低银屑病患者患心血管疾病（包括缺血性心脏病、中风）和因心血管疾病死亡的风险[17]，而这种保护作用仅在小剂量使用时显现，还应注意长期或大剂量使用可能会引起肝肾毒性。因此，小剂量甲氨蝶呤治疗可有效预防银屑病患者心血管病的发生，但应避免长期使用。

5.2 环孢素 环孢素是一种已被批准用于银屑病的免疫抑制药物。越来越多的研究表明使用环孢素的银屑病患者体内三酰甘油水平升高，高胆固醇血症风险增加，发生高血压和糖尿病的相对风险增加。此外有12%的银屑病患者在使用环孢菌素治疗后发展为新发性高血压。因此，建议银屑病患者避免长期使用环孢素，一旦皮肤状况改善应及时换药。

5.3 阿维A 阿维A常用于治疗泛发性脓疱型银屑病，也可以延缓动脉粥样硬化疾病的发展[18]。然而，阿维A可能会引起高脂血症。因此，皮肤科医生在对肥胖和（或）高血脂水平的患者开具阿维A处方时应谨慎行事，这些患者应定期进行脂质筛查，并应接受高脂血症的治疗，以免增加心血管疾病风险。目前仍需要进行更多的研究来确定阿维A对心血管疾病的影响。

5.4 富马酸酯 富马酸酯在德国被广泛用于治疗银屑病。银屑病患者使用富马酸酯治疗可以降低血清中CRP水平，提高脂联素水平。但仍需要进一步的研究来确定这种形式的治疗是否可以降低心血管风险。

5.5 TNF-α抑制剂 TNF-α抑制剂已被证明可以改善亚临床心血管疾病、冠状动脉微血管功能，并减缓冠心病的进展[19-20]。中到重度银屑病患者在使用阿达木单抗（人源化TNF-α的单克隆抗体）治疗6个月后，内皮功能和颈动脉僵硬得到改善[21]。与接受局部治疗的患者相比，TNF-α抑制剂可以降低银屑病患者患心肌梗死的风险，且使用TNF-α抑制剂治疗的时间越长，风险越小[22]。此外，TNF-α抑制剂可降低银屑病患者血液中与心血管疾病相关的生物标志物的水平，如可溶性血管细胞黏附分子1（VCAM-1）、可溶性 ICAM-1、可溶性 E-选择素、基质金属蛋白酶（MMP-9）、骨髓过氧化物酶（MPO）、TNF-α转换酶TACE抑制剂（TPAI-1）和CRP。但是，Dunlay等[23]的研究发现使用TNF-α抑制剂的充血性心力衰竭患者死亡率明显增加，1年死亡率估计为16%。因此，纽约心脏协会建议TNF-α抑制剂禁用于3级或4级的充血性心力衰竭患者，对于1级或2级充血性心力衰竭患者，应在开始治疗前进行超声心动图检查，左室射血分数低于0.50与新发的充血性心力衰竭患者应避免使用TNF-α抑制剂。

5.6 抗IL-12/23药物 研究表明，短期使用抗IL-12/23药物治疗会增加银屑病患者患心血管疾病的风险[24]，而长期使用则对于心血管疾病的发生没有影响[25]。Ikonomidis等[26]发现乌司奴单抗可以改善银屑病患者的冠状动脉和心肌功能，但也有研究指出其会提高空腹血糖和三酰甘油水平[27]。可见抗IL-12/23的药物对心血管疾病的影响仍然存在矛盾，因此需要进一步的研究来确认抗IL-12/23药物对心血管疾病的长期影响。

5.7 抗IL-17药物 根据目前银屑病患者短期抗IL-17治疗的安全性和有效性试验的结果表明，与安慰剂或其他生物制剂相比，抗IL-17药物可能在降低心血管疾病的发病率中发挥了重要作用[28]。但目前IL-17治疗对银屑病患者的心血管疾病的影响尚未完全阐明，有待进一步研究证实。

6 小结

银屑病不仅影响患者的皮肤和关节，还可能与多种心血管疾病有关。银屑病患者已被证明有更高的心血管危险因素，包括高血压、糖尿病、血脂异常、肥胖、代谢综合征以及抑郁状态等，且银屑病是心血管疾病的独立危险因素。大量流行病学研究表明，受银屑病影响的患者发生心血管疾病的风险更高。常见的炎性反应途径为银屑病和心血管疾病之间的联系提供了解释；遗传因素、细胞因子以及各种生物标志物之间复杂的相互作用亦为研究两病之间的联系开辟了新的道路，但二者之间共有的发病机制仍需要进一步的研究来阐明。目前在银屑病的系统治疗中，尚未确定最佳的治疗方案来降低发生心血管事件的风险，部分治疗稍有不慎，可能会增加心血管疾病的风险。因此皮肤科医生应充分了解银屑病相关的心血管疾病的危险因素和早期临床表现，通过有效地治疗银屑病及其潜在的炎性反应来预防心血管疾病的发生。