年轻未生育的早期乳腺癌患者内分泌治疗期间发生子宫内膜增生的管理策略探讨

赵鑫，邓姗

(1.秦皇岛市妇幼保健院妇科，秦皇岛 066000；2.中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇科内分泌与生殖中心，国家妇产疾病临床医学研究中心，北京 100730)

病例资料

患者W，31岁，已婚，G0，主因“未避孕未孕6年，月经紊乱1.5年”就诊于北京协和医院妇科内分泌门诊。

患者既往月经尚规律，12岁初潮，7～8 d/35 d，量中，痛经(-)。6年前结婚，婚后未避孕未孕至今，性生活1次/周。3年前曾促排卵治疗(具体不详)，未孕。1.5年前无明显诱因出现经期延长至10 d以上，月经周期尚规律，先后口服黄体酮、地屈孕酮、达英35调经，用药期间规律行经，停药后延续月经规律状态约半年左右。1年前再次出现月经紊乱，1～2个月出血1次，每次持续约1月余，量时多时少，曾口服中成药治疗，效果欠佳。半年前确诊乳腺癌，相关诊疗细节见下文既往史，术后出现闭经。2个月前再次出现不规则阴道出血，量少，淋漓不尽持续约40余天。1个月前外院盆腔超声提示内膜厚1.9 cm，回声不均；行宫腔镜检查：宫颈见较大息肉样赘生物，大小约3.5 cm×1.5 cm，宫腔四壁可见囊性息肉样占位，占满宫腔，大小约1.5～3.5 cm；行宫颈管息肉摘除+诊刮术+息肉活检术，术后病理诊断为子宫内膜简单性增生，术后未后续治疗，阴道少量出血14 d自行停止。

既往史：2020年12月外院行左侧乳腺原位癌保乳手术+前哨淋巴结活检术，肿瘤直径1.8 cm；术后病理：左乳腺高级别导管原位癌，前哨淋巴结阴性；免疫组化示：雌激素受体(ER)80%，孕激素受体(PR)70%，人表皮生长因子受体-2(HER2)3+(强阳性)，细胞增殖指数Ki-67为15%。术后放疗15次，口服他莫西芬治疗半年，因异常子宫出血自行停药。

无其他特殊病史，否认家族癌症肿瘤史，否认药敏史。

查体：一般情况可，身高171 cm，体重80 kg，体质量指数(BMI)27.4 kg/m2，面部无痤疮，乳周无长毛，无泌乳，脐下无长毛。

妇科查体：宫颈光滑，子宫、双附件未及异常。

辅助检查：2021年1月基因检测结果：TP53：T253Pfs*92 exon 7 InDel变异丰度29%；DGCR8：E642K exon11 SNV变异丰度22%；ERBB2(HER2)、CDK4、ARHGEF25、BCL2L1、EPHB4、GATA3、SMARCE1、TSPAN31、YES1、ZNF217：基因扩增，变异丰度临床意义不明(N/A)；肿瘤突变负荷示低肿瘤突变负荷。2021年6月30日外院TCT、HPV阴性。就诊当时血色素82 g/L，盆腔超声示内膜厚1.3 cm，回声不均。

目前诊断：(1)子宫内膜单纯性增生；(2)异常子宫出血-排卵障碍；(3)中度贫血；(4)乳腺癌术后；(5)不孕症。

处理意见：建议短期内先以促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)治疗，参考基因检测结果，了解有无子宫内膜癌高危易感基因，结合乳腺癌术后避孕2年的建议，酌情是否放置曼月乐。

临床转归：患者在注射两针GnRH-a后，血色素正常，无异常子宫出血。复查超声内膜厚度0.7 cm，在注射第3针GnRH-a后已择期放置曼月乐，门诊随诊中。

临床讨论

一、关于乳腺癌基因检测

乳腺癌是威胁女性健康最常见的恶性肿瘤，目前位居癌症相关死因的第5位，中国女性确诊乳腺癌的年龄多集中于45～55岁，较欧美女性发病年龄偏低(50～62岁)。目前已形成的乳腺癌标准化治疗是以手术治疗为主，辅以放疗、化疗、内分泌治疗及靶向治疗的综合治疗模式。由于乳腺癌是一种高度异质性的肿瘤，需要针对不同患者之间的差异制定个体化的治疗方案实现精准医疗，进而改善患者的临床疗效，避免过度治疗或治疗不足。以基因检测为核心的精准治疗有助于评估预后或对化疗药物进行筛选以及对靶向治疗的可行性进行预判等使患者获益，现简要归纳如下。

最为广大医患熟悉的与乳腺癌相关的基因是BRCA1/2。有研究表明，大约有5%～10%的乳腺癌患者有明显的家族遗传倾向，并有明确的遗传基因突变，也就是所谓的遗传性乳腺癌，其中BRCA1/2基因突变占15%，BRCA1和BRCA2基因突变携带者较一般人群的乳腺癌发病风险增加10～20倍，并且卵巢癌、输卵管癌、胰腺癌、胃肠道癌症等发病风险也明显增加。这两种基因的突变属于“常染色体显性遗传”，突变基因携带者有50%的几率传递给下一代，因此对于家族性遗传性乳腺癌、卵巢癌患者及其直系亲属，检测BRCA1/2基因可以预测其患癌症的风险，从而做到早预防、早诊治。除此以外，还有一些比较重要的肿瘤易感基因，如TP53、ATM、CDH1、CHEK2、PTEN、LKB1和PALB2等，也会增加乳腺癌的遗传易感性[1]。目前多项指南推荐对于乳腺癌确诊时年龄较小、有高风险家族史以及三阴性乳腺癌(TNBC)患者行BRCA基因检测。

但在中国乳腺癌患者中进行BRCA基因突变的筛查研究表明，中国患者的BRCA基因突变阳性率仅为5%左右，多基因测序或许有助于发现BRCA阴性乳腺癌患者的其他可遗传致病突变。目前国际上以2021年美国国立综合癌症网(NCCN)指南为代表，推荐的是乳腺癌21基因检测(Oncotype DX)，其中包含16个乳腺癌相关基因(涉及增殖、侵袭、人表皮生长因子受体-2相关、激素相关基因)和5个参考基因(ACTB、GAPDH、GUS、RPLPO、TFRC)，用以预测复发风险以及可否从化疗和内分泌治疗中获益。复发风险评分(RS)采用0～100连续量表法，当RS<26分时，可归为复发低风险，该类患者从化疗中获益较小，可仅辅助内分泌治疗；RS>30分为复发高风险，建议辅助化疗+内分泌治疗；对于RS介于26～30分之间者，化疗与否两可。4项欧洲研究数据的汇总分析表明，应用Oncotype DX后，总体化疗数量减少26%，治疗建议改变32%[2]，部分患者为此避免了化疗带来的副反应，提高了术后生活质量，同时医疗资源也得到更合理的配置。70基因检测(MammaPrint)是由荷兰癌症研究院开发的一项预测早期乳腺癌预后的多基因检测系统，70种基因涉及细胞增殖、侵袭、转移和血管生成等相关环节，MINDACT研究提示该基因检测对于临床低风险的乳腺癌患者检测的意义不大，无论结果如何均不需要化疗；而临床高风险的患者中，50%可因基因低风险而免于化疗[3]。乳腺癌的临床风险分层是根据改良的Adjuvant！Online工具划分的，其中包括ER、PR、HER2状态、淋巴结状态、肿瘤的大小及组织学分级，不包括年龄、绝经状态、有无癌栓等因素。

除了Oncotype DX和MammaPrint，乳腺癌的多基因检测系统还有12基因(EPClin)、50基因(PAM50)等，也是类似的作用，其证据级别从1至2A类不等。目前认为基因检测主要适用于激素受体阳性、HER2阴性、淋巴结阴性或有限转移(1～3枚淋巴结转移)的早期乳腺癌患者，为其中具有高风险者制定化疗方案[4]。不过针对中国乳腺癌患者的相关基因检测研究数据有限，且各种基因检测产品的结果一致性较低，应同时结合组织病理学、免疫组化分子分型等多角度综合分析，所谓“精准”治疗才刚刚起步探索[5]。

二、早期乳腺癌内分泌治疗和卵巢功能抑制治疗

近些年中国乳腺癌发病率逐年增加且呈年轻化趋势。有数据表明，大约有50%～60%的中国绝经前的早期乳腺癌患者激素受体为阳性。他莫西芬(TAM)治疗已成为标准的术后内分泌治疗方案，但TAM属于选择性雌激素受体调节剂(SERM)，在乳腺癌组织中发挥拮抗雌激素的效应，而在子宫内膜组织中却存在弱的雌激素效应，可促进内膜细胞增生，长期应用有增加子宫内膜息肉、子宫内膜增生甚至癌变的风险，故而建议用药期间每6个月监测子宫内膜厚度，对于存在子宫内膜增厚、可疑宫内占位或内膜病变、尤其是合并异常子宫出血的乳腺癌患者，经常需要行宫腔镜检查以诊断和治疗。

为预防TAM所致的内膜病变，目前国内外均有采用宫腔内放置左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNG-IUS)的报道。理论上，LNG-IUS释放入血循环中的左炔诺孕酮浓度极低，对乳腺的影响甚微[6]，但也有大样本的研究显示，LNG-IUS仍然存在增加乳腺癌发病或复发的风险[7]，这可能让患者产生顾虑。另一方面，多项研究证实，内分泌治疗联合卵巢功能抑制治疗(OFS)对激素受体阳性的绝经前早期乳腺癌患者有益，同时还可减少子宫内膜增生的发生率[8-9]。OFS是通过药物或手术抑制卵巢分泌雌激素，进而减少雌激素对乳腺肿瘤的刺激。双卵巢切除术固然可使乳腺癌患者体内雌激素水平迅速下降，但对于年轻早期乳腺癌患者显然不适合常规使用。GnRH-a药物去势根据中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识(2018年版)[10]的建议，对于肿瘤≤2 cm、高分化、脉管瘤栓阴性、激素受体表达、HER2阴性、年龄≥35岁且淋巴结无转移的低风险患者，只要TAM无禁忌(即可用TAM者)，不需要使用GnRH-a；而对于存在TAM禁忌无法使用的患者，则是首选方案。中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2017版)[11]推荐OFS疗程为2～5年，2017年年轻乳腺癌国际共识指南第3版[12]及2019年中国临床肿瘤学会乳腺癌(CSCO BC)指南[13]均推荐OFS疗程为5年。

三、年轻乳腺癌患者的生育管理

随着年轻乳腺癌患者的逐年增加、医学发展及患者对生活质量要求的进一步提高，更多的年轻乳腺癌患者面临生育问题，这就需要乳腺科、妇产科、生殖科等多学科合作、跨学科讨论来制定整体的治疗方案。外科手术治疗基础上的化疗和/或放疗会不同程度地损伤年轻乳腺癌患者的生育力，而长达5～10年的内分泌治疗又使部分患者错过最佳生育年龄。因此，理想的状况是可以区分什么样的患者真正需要化疗，前述的基因检测可能会有帮助；对于需要化疗的患者，可于化疗前制定卵巢功能保护方案，并开展生育力保存的相关咨询，包括胚胎冷冻、卵子冷冻和卵巢组织冻存等；化疗期间应用GnRH-a也可起到一定程度的卵巢功能保护作用[14]。

至于妊娠和辅助生育技术对乳腺癌的预后有无不良影响，目前已有多项国内外研究证实，妊娠不增加乳腺癌的复发风险：2018年美国国家癌症研究院(NCI)将333例乳腺癌术后妊娠的患者与874例术后未妊娠的患者进行对比，其中雌激素受体阳性患者的无瘤存活率及总存活率无明显差异，雌激素受体阴性患者中妊娠组显示出更好的存活率[15]；2020年欧洲人类生殖及胚胎学会(ESHRE)有关生育力保护的指南指出，乳腺癌患者无论激素受体状态如何，妊娠都是安全的[16]；近几年多项大型回顾性队列研究也证实，控制性卵巢刺激(COS)未增加癌症复发的风险[17-18]。冻卵和冻胚是目前乳腺癌患者生育力保存最成熟的方法。

病例分析

妇科内分泌医生以雌孕激素类药物为主要手段治疗异常子宫出血和子宫内膜病变，经常面临合并乳腺癌患者的挑战，需要考虑原发肿瘤用药以及子宫内膜继发性病变用药间的博弈，因此必须对乳腺癌患者的综合管理和治疗策略有所了解。

以本患者为例，年轻的早期乳腺癌患者，尚未生育，根据其病理类型、肿瘤期别以及激素受体表达的情况，需要长期TAM治疗。进行基因检测是为了判断患者是否具有复发风险而需要化疗，和/或对某些药物是否具有敏感性，但其检测发现有变异的14种基因中，并没有NCCN指南中涉及的21种高危基因突变。尽管这14个基因变异中，ERBB2(HER2)基因扩增与肿瘤预后差相关；CDK4、ARHGEF25、BCL2L1、EPHB4、GATA3等基因扩增可促进细胞增殖，是肿瘤的致癌或促癌事件；TP53是最常见的抑癌基因，其第253位密码子苏氨酸变为脯氨酸，在新阅读框第92位出现终止密码子，预测可能导致TP53基因的功能缺失。结合肿瘤突变负荷较低，总体来说似乎是低风险的，但由于肿瘤相关的基因库非常庞大，此类检测组合到底有多大临床意义，仍很难判断。不管怎样，此患者不需要辅助化疗，只需要TAM辅助治疗的肿瘤治疗原则是确认的。

至于其子宫内膜增生以及异常子宫出血的治疗，追溯病史，患者在发现乳腺癌之前就有月经紊乱，故无法判定是原本的妇科内分泌紊乱复发还是TAM造成的影响。患者的基因检测报告中还涉及63种肿瘤遗传易感基因，其中包括与内膜癌相关的部分基因，尽管易感基因是阴性的，但乳腺癌本身以及TAM药物治疗均是继发内膜癌的高危因素，故还是有必要制定长期的内膜管理方案。针对目前的情况，因乳腺科建议至少2年后妊娠，可短期内采用卵巢功能抑制联合TAM治疗，既可维持乳腺癌的后续治疗同时也可控制子宫内膜增生，而接续LNG-IUS也是合理的选择。