单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值与不稳定型心绞痛患者冠状动脉病变狭窄程度的相关性研究

牛泽家馨 ,王 丹 ,胡桂霖 ,常鸣珂 ,郭统帅 ,严 瑜 ,甘宝玉,刘 辉,牟建军

(1.西安交通大学第一附属医院心内科,陕西西安 710061;2.西安交通大学第一附属医院生物样本信息资源中心,陕西西安 710061)

冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary artery disease,CAD)是冠状动脉粥样硬化引起血管狭窄及阻塞,导致心肌缺血、缺氧和坏死的疾病。炎症、氧化应激和内皮功能障碍在冠状动脉粥样硬化的启动和发展过程中发挥重要作用[1]。近年来,发现单核细胞/高密度脂蛋白比(ratio of monocytes to HDL,MHR)是冠心病诊断与预测不良心血管事件发生的潜在标志物。单核细胞作为重要的炎性细胞,在血管内皮损伤时分化为巨噬细胞,进一步吞噬胆固醇形成泡沫细胞,促进血管粥样硬化的发生[2];反之,高密度脂蛋白作为重要的抗动脉粥样硬化因素[3-4],两者比值能综合反映促冠脉粥样硬化及抗动脉粥样硬化程度。然而,目前少有研究在不稳定型心绞痛患者中探讨MHR 与冠脉狭窄程度的关系,因此本研究旨在探讨不稳定型心绞痛患者中MHR 与冠脉狭窄严重程度的相关性,为临床诊断提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

将2015年1月-2018年12月西安交通大学第一附属医院心内科收治的342例不稳定型心绞痛患者为研究对象,其纳入标准为:①年龄≥18岁,男女不限;②均符合《现代冠心病》中冠心病诊断标准,出院主要诊断为“不稳定型心绞痛”,且于西安交通大学第一附属医院接受冠脉造影;③临床资料完整。排除标准:①严重肝、肾等脏器功能不全、精神疾病,器官移植受者、严重感染、恶性肿瘤、急性脑血管意外等患者;②合并恶性肿瘤或严重结缔组织疾病;③妊娠期或哺乳期女性;④临床资料收集不全。涉及的诊断标准包括:①高血压病诊断标准为连续两次静息状态下收缩压≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和(或)舒张压≥90 mm Hg,或有明确高血压病病史。②2型糖尿病诊断标准为空腹静脉血糖≥7.0 mmol/L,和(或)餐后2h静脉血糖≥11.1 mmol/L,或有明确2型糖尿病病史。

1.2 临床资料

一般资料收集研究对象的年龄、性别、生命体征、吸烟史、高血压病史、糖尿病病史等;临床数据收集研究对象入院时术前的生化检验数据及冠脉造影报告:①生化指标包括中性粒细胞计数、血小板计数、凝血指标、糖化血红蛋白、血脂、肝肾功(肌酐、胱抑素C)、心肌酶。②冠脉造影及植入支架情况包括病变血管支数、冠脉各分支病变程度及支架植入情况等。

1.3 Gensini评分标准

按美国心脏病协会(AHA)的分段标准将冠状动脉分为15段。每支血管病变程度定量评定:冠状动脉管腔狭窄＜25%记1分,25%～50%记2分,51%～75%记4 分,76%～90%记8 分,91%～99%记16分,100%记32分。根据病变部位不同,计算单处病变积分与系数的乘积:①左主干病变×5;②前降支近段×2.5;③前降支中段×1.5;④回旋支开口处×3.5;⑤回旋支近段×2.5;⑥前降支第一对角支,第二对角支,心尖部,回旋支远段,右冠状动脉近段、中段、远段及后降支均×1;⑦左室后侧支×0.5。

1.4 研究方法

回顾性收集研究对象的一般资料及临床数据,临床冠脉造影均由心内科专业医师操作,经冠脉造影检查,左主干、左前降支、左回旋支及右冠状动脉中至少1支血管内径狭窄≥50%确诊为冠心病,并对诊断为冠心病患者的病变血管采用Gensini积分系统进行定量评定。根据Gensini总积分,将冠脉病变严重程度分为轻度病变组(Gensini总积分≤20),中度病变组(20＜Gensini总积分≤40)及高度病变组(Gensini总积分＞40)。比较3 组间各指标的差异,而后对组间有差异的指标,运用Spearman相关分析评估组间有差异的指标与冠脉病变的相关性。多因素Logistic回归法分析冠脉病变严重程度的危险因素。

1.5 统计学方法

采用SPSS 26.0对数据进行统计分析。计量资料经正态性检验,符合正态分布的资料均采用均数±标准差()表示,多组间比较采用方差分析,两两比较采用LSD-t检验。不符合正态分布的资料均采用中位数(四分位数间距)表示,组间比较采用非参数Kruskal-WalliH检验。分类计数资料均采用例数(百分比)表示,组间比较采用χ2检验。不符合正态分布的连续变量采用Spearman相关分析指标间的相关性。多因素Logistic回归分析影响冠脉狭窄严重程度的危险因素。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组患者一般资料的比较

本研究共纳入342例不稳定型心绞痛患者,根据Gensini总积分将冠脉病变严重程度分为轻度病变组(Gensini总积分≤20),中度病变组(20＜Gensini总积分≤40)及高度病变组(Gensini总积分＞40),三组分别为105例、108例、129例。吸烟、高血压、糖尿病者均在高度病变组占比最高,性别、吸烟史、高血压史、冠脉病变支数、β-受体阻滞剂使用率、纤维蛋白原(FIB)、MHR在三组间差异具有统计学意义(P＜0.05),其中β受体阻滞剂使用率、MHR 随着冠脉病变严重程度的增加而增加(表1)。两两组间比较:轻度病变组vs.高度病变组,性别、冠脉病变支数、β-受体阻滞剂使用率、FIB、D-二聚体、纤维蛋白原降解产物(FDP)、白蛋白、MHR组间差异均具有统计学意义(P＜0.05);中度病变组vs.高度病变组,性别、吸烟史、高血压史、冠脉病变支数、乳酸脱氢酶(LDH)、D-二聚体、MHR 组间差异有统计学差异(P＜0.05,表1)。

表1 患者组间一般资料及临床指标比较Tab.1 Demographic andclinical characteristics between groups

续表1

2.2 MHR四分位数分组各组间临床指标的比较

根据MHR 四分位数分组(Q1:MHR≤0.28;Q2:0.29＜MHR≤0.35;Q3:0.35＜MHR≤0.48;Q4:MHR＞0.48)后显示,男性占比、吸烟史、糖尿病史、Gensini评分及高度病变组占比、三支病变占比、糖化血红蛋白、FIB、血肌酐、三酰甘油、中性粒细胞数均随着MHR 四分位数的增加而增加,且组间差异具有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01),相反,白蛋白随着MHR 四分位数的增加而减低(P＜0.01,表2)。

表2 MHR 四分位数分组组间数据的比较Tab.2 Comparison of demographic and clinical characteristics between MHR quartile groups

续表2

2.3 Spearman相关分析结果

根据2019年欧洲心脏病年会(ESC)血脂指南中提出的血脂控制目标:对于高危动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)患者推荐LDL-C＜1.8 mmol/L,因此,本研究以LDL-C=1.8为界,将研究对象分为LDL-C＞1.8 mmol/L的血脂偏高组(血脂控制不达标组)与LDL-C≤1.8 mmol/L 的血脂不高组(血脂控制达标组)进行亚组分析,Spearman相关性分析显示,LDL-C不高组,Gensini评分与DD、中性粒细胞计数、MHR呈正相关(P＜0.05);LDL-C 偏高组,Gensini评分与FIB、SBP 呈正相关,与白蛋白呈负相关(P＜0.05,表3)。

表3 Gensini评分与生化指标的Spearman相关分析结果Tab.3 Correlation between Gensini score and biochemical parameters by Spearman correlation analysis

2.4 多元Logistic 回归结果

以组间比较及相关分析为基础,将冠脉病变严重程度分组作为因变量(轻度病变组=1,中度病变组=2,高度病变组=3,其中以轻度病变组作为参照组)建立多元Logistic回归分析模型,将单因素分析中具有统计学意义的变量作为自变量纳入模型,包括:性别、年龄、高血压病史、糖尿病病史、冠脉病变支数、白蛋白、MHR、SBP、FIB、LDH、CysC、中性粒细胞数。在LDL-C≤1.8 mmol/L的亚组中:多因素的Logistic回归分析校正性别、年龄、糖尿病病史、高血压病史、冠脉病变支数后,回归模型具有统计学意义(χ2=149.198,P＜0.001),伪R2最高为0.510,表明模型拟合程度尚可,最终进入模型的指标中,MHR、白蛋白对模型的贡献具有统计学意义(P＜0.05)。参数估计结果显示:高度病变组的MHR 水平是轻度病变组的102.375倍(P=0.030,OR=102.375),高度病变组的白蛋白水平是低度病变组的74.9%(P=0.009,OR=0.749)。在LDL-C＞1.8 mmol/L的亚组中,回归模型具有统计学意义(χ2=273.998,P＜0.001),伪R2最高为0.643,表明模型拟合程度尚佳,最终进入模型的指标中,白蛋白对模型的贡献具有统计学意义(P＜0.05)。参数估计结果显示:中度病变组的血清白蛋白水平是轻度病变组的82.1%(P＜0.05,OR=0.821),高度病变组的血清白蛋白水平是低度病变组的69.9%(P＜0.050,OR=0.699),高度组的收缩压水平是低度组的1.024倍(P＜0.050,OR=1.024,表4)。

表4 冠脉病变严重程度的多因素Logistic 回归分析Tab.4 Multivariate Logistic regression analysis of coronary lesion severity

3 讨 论

本研究旨在探讨低密度脂蛋白水平不高的不稳定型心绞痛患者中,MHR 与冠脉狭窄严重程度的相关性,结果表明Gensini总积分高度病变组的MHR水平是轻度病变组的102.375倍,Gensini总积分轻度病变组的血清白蛋白水平是高度病变组的1.335倍,说明在消除低密度脂蛋白的影响后,高MHR、低白蛋白仍是冠脉狭窄病变进展的独立危险因素,本研究结果阐明低密度脂蛋白正常的不稳定型心绞痛患者,炎症是促进冠脉狭窄病变进展的重要危险因素。

冠脉狭窄病变是由于冠脉粥样硬化斑块的形成所致。冠脉粥样硬化斑块的病理发展过程可分为四期:脂质条纹期、纤维样斑块期、粥样斑块期及继发性改变期,在这一系列病理变化过程中,大量炎症细胞和炎症因子聚集导致内皮损伤,促进冠脉粥样硬化斑块的发生及发展,由此可见,冠脉粥样硬化斑块的形成是一种慢性炎症性病变[5-6]。除此之外,氧化应激、血管内皮受损、脂代谢紊乱等也是冠脉粥样硬化斑块形成与进展的危险因素[7]。

临床工作中许多不稳定型心绞痛患者的血脂水平已控制达标,但仍存在发生严重心血管事件的风险,针对此类患者评估冠脉粥样硬化病变的进展情况尤为重要。因此,本文旨在探索在血脂控制达标的不稳定型心绞痛患者中,炎症与冠脉粥样硬化斑块病变进展的相关性。

MHR 作为新型炎症因子,反映机体的炎症水平,是诊断与预测不良心血管事件发生的潜在标志物。单核细胞是促进炎性反应的主要细胞,能够促进冠脉粥样硬化的形成[2-3],除此之外,单核细胞还参与粥样斑块的进展、破裂和血栓形成[4],由此可见,单核细胞是冠脉粥样硬化的损伤机制。高密度脂蛋白作为一种天然的抗氧化剂,具有抗炎、抗氧化及促进胆固醇外排的作用[8-11],发挥着抗冠脉粥样硬化的作用,为冠脉粥样硬化的保护机制,因此其作为心血管疾病的新型预测标志物被人们关注。有研究表明在稳定型心绞痛患者中MHR 与冠脉狭窄程度存在密切正相关,且能够预测不稳定型心绞痛患者PCI术后支架内再狭窄情况[12-13]。除此之外,MHR 还可作为PCI术后患者的远期预后标志物[14]。其次,有研究表明在急性冠脉综合征患者中,MHR 与冠脉Gensini评分和SYNTAX 评分呈显著正相关[15],提示其与冠脉狭窄病变的严重程度存在相关性。然而,这种相关性并未在LDL-C不高的不稳定型心绞痛患者中进一步研究。因此,本研究旨在探索低密度脂蛋白水平正常的不稳定型心绞痛患者中MHR 与冠脉狭窄程度的相关性,结果表明在消除低密度脂蛋白的影响后,高水平MHR 仍是冠脉病变严重程度的重要危险因素。此结果进一步说明当不稳定型心绞痛患者血脂达标后,冠脉粥样硬化病变的进展与炎症反应密切相关。因此,在低密度水平正常的不稳定型心绞痛患者中,监测MHR 水平有助于评估冠脉粥样硬化程度及疾病进展。

另外,本研究发现白蛋白与Gensini总积分呈现负相关。众所周知白蛋白是由肝脏合成,是血浆中的主要蛋白质,其主要功能包括血管渗透压的调节和多种内源性或外源性物质转运。此外,血清白蛋白还是一种重要的细胞外抗氧化剂[16],具有抗炎、抑制血小板活化和聚集作用,因此血清白蛋白水平的降低可促进冠脉粥样硬化的发生与发展。但是在许多疾病状态中,血清白蛋白水平均可有明显减低,因此为了减少偏倚,本研究排除了恶性肿瘤、肝肾功能不全、急性感染、扩张型心肌病、妊娠、急性脑血管意外及结缔组织病等疾病。有研究发现白蛋白与冠心病患者的冠脉病变严重程度密切相关[17],此外,还有研究显示合并有低白蛋白血症ACS患者冠脉多支病变、高血栓负荷、长病变的发生率更高,提示低白蛋白是冠脉病变严重程度的重要危险因素[18]。本研究结果显示无论低密度脂蛋白水平高低,低水平的血清白蛋白都是冠脉病变严重程度的重要危险因素。

综上所述,本研究表明血脂控制达标的不稳定型心绞痛患者中,高MHR 和低血清白蛋白是冠脉狭窄病变严重程度的独立危险因素。但本研究未能进一步随访患者的远期生存情况,故今后的研究可进一步探索MHR 及白蛋白对于不稳定型心绞痛患者远期不良心血管事件的预测价值。