心脏机械瓣膜置换患者非心脏手术前抗凝决策的研究

梁 燕 ，李 洪 ， 陈 建 △

1.成都医学院 公共卫生学院（成都 610500）；2.陆军军医大学第二附属医院 麻醉科（重庆 400037）

心脏机械瓣膜置换术后患者须终身抗凝，以预防血栓形成。抗凝药包括华法林和非维生素K拮抗剂口服抗凝药（non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOAC），如利伐沙班、达比加群等。目前临床研究[1-2]显示，对心脏机械瓣膜置换的患者或合并心脏瓣膜疾病的房颤高危患者，使用华法林的抗凝效果优于NOAC。因此，对于机械瓣膜置换患者及合并瓣膜疾病的房颤患者，华法林仍属首选药物。华法林为维生素K拮抗剂，通过干扰依赖维生素K的凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和Ⅱ（凝血酶）的合成而发挥抗凝作用，具有治疗范围窄、干扰因素多的特点，出血是其常见并发症。生活中许多食物、香料和膳食补充剂与华法林相互作用会增加出血风险[3]。同时，年龄、性别、体重、肝肾功能、遗传因素、依从性等也可影响其作用效果。凝血酶原时间作为最初抗凝监测指标，受试剂的影响较大，因此同一剂量华法林在不同人群中监测到的凝血酶原时间差异较大[4-5]。为统一治疗标准，1983年世界卫生组织提出国际标准化比值（international normalized ratio，INR）作为凝血酶原时间监测的标准指标，评价华法林的抗凝效果[6-7]，促进了华法林在临床中的优化使用及监测[7]。

临床上，华法林的用量通过监测INR值的变化进行调整。但心脏机械瓣膜患者因置换瓣膜的类型、数量、解剖位置和人种不同，INR的抗凝范围存在差异。2017年美国心脏协会（American heart association，AHA）/美国心脏病学会（American college of cardiology，ACC）指南建议，二尖瓣置换术后INR应控制为 2.5～3.0，欧洲心脏病学会（European of cardiology，ESC）指南提出，心脏机械瓣膜置换术后抗凝目标范围为INR 2.5～4.0[8]；亚洲人群主动脉瓣置换术后抗凝目标为INR 1.5～2.0，单纯二尖瓣或双瓣置换患者抗凝目标为INR 2.0～2.5[9];我国研究[10]显示，中国人机械瓣膜置换的INR目标为1.5～2.5。

基于以上原因，心脏机械瓣膜置换术后患者作为特殊疾病人群，当再次手术时需术前停用华法林以减少出血风险。美国区域麻醉和疼痛医学指南[11]建议，在硬膜外操作及置管前停用华法林至少5 d，使INR值＜1.2，欧洲指南要求INR＜1.4。有研究[12]通过收集使用华法林抗凝的非瓣膜疾病患者停药5 d后的血标本，检测血中相关凝血因子结果提示，INR＜1.2或停药＞5 d才能有足够活性的凝血因子产生，以达到充分止血的作用，对于肾功能不全的患者，停药时间需更长。但心脏机械瓣膜置换患者或合并瓣膜疾病的房颤患者发生中风、全身血栓栓塞事件以及心血管原因死亡事件较非瓣膜疾病患者高[13]。在临床实践中发现，患者术前停用华法林的时间延长并不能减少患者出血并发症，反而出现了血栓栓塞事件。同时，由于华法林对不同人种的作用不同，亚洲心脏机械瓣膜置换人群的INR目标范围明显较欧美人群低。因此，术前华法林的停药时间也可能存在差异。本研究旨在探讨术前华法林的最适停药时间及停用华法林后INR变化的影响因素。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集2012年2月至2021年4月陆军军医大学第二附属医院312例合并心脏机械瓣膜再次手术患者作为研究对象。纳入标准：1）年龄≥18岁；2）心脏机械瓣膜置换术后＞3个月；3）再次非心脏手术患者。排除标准：1）意识障碍者；2）病例资料有缺失者。采用方便抽样法，依据10倍变量对应的事件发生例数（events per variable，EPV）原则确定最低有效样本量，通过纳入和排除标准，最终纳入121例患者（图1）。该研究经过陆军军医大学第二附属医院医学伦理委员会审批[伦理审查编号：2021-研第138-01]。

图1 病例筛选流程图

1.2 观察指标

收集一般人口学资料、心脏机械瓣膜置换时间和类型、合并慢性疾病、华法林使用剂量、停药前后INR值、术前检查及检验、手术类型、手术时长、出血量、术后并发症等信息。

1.3 变量界定

患者一般人口学资料通过医院信息系统（hospital information system，HIS）收集；手术相关信息从手术麻醉信息系统获得。并发症包括大出血和血栓栓塞，以及术后出现的心悸、胸闷。其中，血栓栓塞包括动脉系统血栓和静脉系统血栓，具体包括：1）临床中出现经CT或MRI证实的脑卒中；2）通过心电图、超声确认的心肌缺血、机械瓣膜障碍；3）经血气分析、超声诊断的肺栓塞、下肢静脉栓塞。大出血：出血量＞600 mL，或血红蛋白降低≥20 g/L。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 心脏机械瓣膜置换患者一般情况

纳入对象中女性占79.3%，出血及血栓栓塞并发症总发生率为2.5%（表1）。121例患者手术方式主要包括：腹腔镜下全子宫及双附件切除术，占38.0%、腹腔镜胆囊切除术，占31.4%；剖宫产术，占11.6%；其余手术共占19.0%（表2）。

表1 心脏机械瓣膜置换患者一般情况[，n（%）]

表1 心脏机械瓣膜置换患者一般情况[，n（%）]

分类 心脏机械瓣膜置换患者年龄/岁 48.6± 11.2女性 96（79.3）体重指数 /（kg/m2） 24.8± 3.3换瓣时间/年 6.2± 5.3华法林剂量/mg 3.2± 1.1停用华法林时间/d 4.6± 3.2出血量/mL 159.6±258.6停药前INR 2.1± 0.6停药后INR 1.3± 0.3置换瓣膜类型主动脉瓣 15（12.4）二尖瓣 56（46.3）双瓣膜置换 50（41.3）慢性疾病房颤 37（30.6）高血压 11（ 9.1）糖尿病 5（ 4.1）中风 3（ 2.5）其他（甲减、痛风等） 4（ 3.3）并发症 13（10.7）出血 2（ 1.7）血栓栓塞 1（ 0.8）心悸、胸闷 10（ 8.3）

表2 心脏机械瓣膜置换患者主要手术方式[n（%）]

2.2 停药后INR的变化趋势分析

为观察患者停用华法林后INR的变化趋势，以华法林停药时间为横坐标，INR为纵坐标，发现停药3 d INR呈现快速下降趋势，第5天后INR逐渐趋于稳定（图2）。华法林停药时间＜3 d、停药3～7 d（包括7 d）和停药＞7 d后INR分别为（1.33±0.35）、（1.15±0.16）和（1.02±0.09）。其中，两个极端值分别是118号患者和111号患者。118号患者系心脏机械瓣膜置换术后4.5个月，口服华法林时间＜6个月，INR维持在3.0；111号患者术前有持续出血，血红蛋白为89 g/L（图3）。

图2 停用华法林后INR的变化趋势

图3 华法林不同停药时间段对应的INR

2.3 停药后INR与患者术中出血量的关系

为探讨停药后INR对患者术中出血量的影响，依据INR的正常参考值，将患者分成INR≤1.2组和INR＞1.2组。两组患者术中出血量比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表 3）。

表3 不同INR组患者术中出血量比较（mL，）

表3 不同INR组患者术中出血量比较（mL，）

组别 n 术中出血量 95%CI t P INR≤1.2 64187.34±294.99-34.13～151.971.2540.212 INR＞1.2 57128.42±208.77

2.4 停药后INR变化的影响因素分析

为进一步分析停药后INR变化的影响因素，纳入年龄、性别、体重指数、白蛋白、血红蛋白等构建多因素Logistic回归方程，发现性别和术前白蛋白含量与停药后INR变化具有相关性（表4）。

表4 停用华法林后INR变化的影响因素

3 讨论

对于心脏机械瓣膜患者再次手术前是否需要中断华法林抗凝，AHA/ACC建议当INR＜2.0时，口腔护理、眼科和皮肤科的部分手术出血发生率较低，术前可继续服用华法林抗凝，部分消化道内镜检查治疗也可进行；但对于其他较大手术和侵入性操作，需要医生结合患者情况综合评估[14]。临床上，依据出血风险可将手术分为低风险、中风险和高风险3类[15]。对于低风险手术如白内障手术、拔牙等，无需调整华法林剂量，中风险和高风险手术前需停用华法林[16]。ESC指南提出，对于较大手术术前需停用华法林，使INR＜1.5；AHA建议，低血栓风险的主动脉瓣置换患者应短时间中断华法林使用（≤ 5 d）[14，17]。Poli等[18]发现，瓣膜置换术后INR＞3.0时，出血风险会增加，但不包括手术中出血；当INR＜2.0时，产生血栓的风险会大大增加。White等[19]通过监测房颤患者停用华法林后的INR变化 发 现，当 2.0＜INR＜3.0时，使INR＜1.2需 停 药4～5 d；当INR＞3.0时使INR＜1.2需停药时间会延长。我国对机械瓣膜术后患者采用低剂量抗凝，维持主动脉瓣置换术后INR为 1.5～2.0、二尖瓣置换术后INR为 2.0～2.5的目标范围。本研究显示，心脏机械瓣膜患者停用华法林前INR为（2.1±0.6），停药3 d，INR＜1.5；停药 4～7 d，INR为 1.15；停药时间＞7 d，多数患者INR＜1.0。

心脏机械瓣膜患者是血栓形成的高危人群，中断华法林后重启抗凝需要3 d方能达到目标范围。若患者术前停药5 d，术后48 h重启华法林抗凝，至少4 d患者是处于低或无抗凝期。临床上采用桥接的方式，以尽量缩短无抗凝期时间。目前，常用抗凝桥接药物是普通肝素和低分子肝素。普通肝素较低分子肝素分子量大，主要作用于凝血酶，也抑制凝血因子Xa；低分子肝素主要与抗凝血酶结合并抑制因子Xa[20]。Li等[21]在对机械瓣膜患者使用普通肝素和低分子肝素桥接的前瞻性队列研究中发现，尽管低分子肝素桥接后会增加出血发生率，但能减少ICU停留时间，有利于患者的远期预后。基于桥接后出血发生率增加，对于血栓风险较小的患者建议术前不进行桥接，而中高血栓风险患者仍需使用肝素或低分子肝素桥接[22]。有研究[23]采用随机对照试验，对304例合并机械瓣膜患者亚组进行分析发现，术后桥接与非桥接组血栓和出血发生率差异无统计学意义（P＞0.05），但缺少心脏机械瓣膜患者术前桥接的随机对照试验。尽管没有充分证据显示手术会增加动脉血栓的风险，但手术的应激会导致血小板增多、黏附性增强，有潜在血栓风险。AHA/ACC、ESC和美国胸科医师学会（American college of chest physicians，ACCP）指南[8，24-25]均提出，对于低风险手术可继续华法林抗凝，但对于中、高风险手术术前需停用华法林并使用低分子肝素桥接。本研究对象的手术方式以剖宫产术、腹腔镜胆囊切除术和腹腔镜全子宫及双附件切除术为主，也包括胃肠道肿瘤、腰椎和泌尿系统肿瘤等手术，属于中、高风险手术，术前均停用华法林，使用低分子肝素桥接，手术当日停止使用，术中出血发生率为1.7%，动脉血栓发生率0.8%，死亡1例。虽然桥接后出血发生率较血栓发生率高，但多数情况下可逆转和治疗，而血栓形成可能危及生命，致死或致残率较高。通过比较不同INR组的术中出血量发现，停用华法林后INR的高低并不会影响术中出血量。但随着停药时间延长，INR降低导致的并发症发生风险可能增加。本研究中发生严重并发症（1例术后瓣膜功能障碍，1例术后消化道出血）患者的华法林停药时间均＞7 d、INR＜1.0。与研究[10]发现的INR＜1.0时，严重并发症发生率约11.3%结论相符；提示在高风险手术中，即使INR＜1.0也不能降低手术出血的风险，却可能导致血栓风险大大增加并危及患者生命。多因素回归分析提示，停药后INR的变化除与药物半衰期有关外，也与患者的性别和术前白蛋白含量相关。相同停药时间内，男性患者的INR变化较女性患者小，表明要达到目标INR值，男性患者术前停用华法林时间比女性患者长，与研究[26]结论一致。同时，白蛋白含量越低，华法林与血清蛋白的结合越少，导致患者停药后INR的变化值也随之变小。研究[27]也证实，低蛋白血症可作为出血的预测因素。因此，停用华法林时也需考虑患者性别和术前白蛋白含量。

综上所述，心脏机械瓣膜置换患者再次非心脏手术时，建议术前停用华法林4～7 d较适宜，不宜＞7 d，有助于心脏机械瓣膜患者非心脏手术快速康复。