围产期心肌病发病机制的研究进展

唐梦洁 张磊磊▲ 杨丽娟 刘宏宇

1.滨州医学院附属医院妇产科，山东滨州 256600；2.滨州医学院附属医院肿瘤研究中心，山东滨州 256600

围产期心肌病（peripartum cardiomyopathy，PPCM）是一种罕见的特发性扩张型心肌病（IDCM），其特征是在妊娠晚期或产后早期出现系统性功能障碍[1]。该病虽罕见，但近年来发病率不断升高，是造成孕产妇死亡的主要原因之一[2]。欧洲心脏病学会将PPCM定义为在妊娠末期或分娩后数月内未发现其他原因的心力衰竭。现有研究认为PPCM是一种综合征而非疾病，诊断标准主要是Hibbard标准，主要的临床表现为呼吸困难、端坐呼吸等心功能衰竭经典表现，其他表现包括乏力、腹水、下肢水肿及体重增加等[3]。

目前较为公认的是PPCM“两次打击”模型[1]，基因表达异常引起的遗传易感性，血管生成功能紊乱，炎症反应的发生发展，抗心脏组织抗体引起的心脏自身免疫反应，心肌再灌注损伤引起的氧化应激反应等因素。这些多因素作用于具有潜在易感性的妊娠晚期及产后早期的女性，导致PPCM的发生。

1 PPCM的发病机制

1.1 PPCM的遗传易感性

PPCM是一种影响全球的疾病，有报道黑色人种的发病率最高，尼日利亚和海地发病率远高于其他国家，不同人群中发病率的差异表明是遗传因素的作用[4]。

PPCM的发病显示出家族聚集性的倾向，有学者[5]认为其是家族性扩张型心肌病（familial dilated cardiomyopathy，FDCM）的一部分。Canpolat等[6]报道了同一家族中两姐妹发生PPCM且在第三代家族成员中也出现2例，这在已排除FDCM的情况下表明是遗传因素的作用。FDCM发病的相关基因也在PPCM中高表达。Salam等[3]通过对中东地区的七个阿拉伯国家5005例心力衰竭患者分析识别出PPCM患者64例，其中11例有家族史。

PPCM和扩张型心肌病（DCM）表现出共同遗传性、易感性[7]。Ware等[8]通过对PPCM女性的DCM相关基因进行测序发现基因突变率为15%，主要是肌联蛋白（titin，TTN）基因突变引起且显著高于对照人群（4.7%）。PPCM是IDCM的一种罕见类型，通过妊娠期间生化和血流动力学改变修饰基因触发了隐性遗传倾向导致DCM的发生。PPCM和DCM在发病机制上存在差异[9]，DCM患者中针对G3亚类免疫球蛋白的选择性上调，而PPCM患者中的免疫球蛋白是非选择性的。

为探究PPCM的发病机制，大量学者发现基因变异在PPCM的发病中起重要作用，涉及以下多个基因：血管紧张素转化酶（angiotensin converting enzyme，ACE）基因、G蛋白β3亚单位（G-protein beta polypeptide 3，GNB3）C825T基 因 多 态 性、titin基因，心肌肌钙蛋白C（troponin C-1，TNNC1）等。Yaqoob等[10]发现ACE基因的插入/缺失（I/D）导致PPCM，ACE双缺失（ACE-DD）基因型的PPCM发病率高，检测ACE-DD基因型可用于判断病情严重程度，ACE-DD基因型病例的平均左室射血分数（left ventricular ejection fractions，LVEF）较低，左室体积的平均值较高。Sheppard等[11]研究显示，嘌呤核苷酸结合蛋白β-3亚基T等位基因会增强α2-肾上腺素受体细胞内信号传导，导致心脏重塑与LVEF降低，具有这种特定基因型的女性PPCM的发病风险高于正常人，GNB3 TT基因型在黑种人女性高表达导致黑种人发病率高于白种人。Kryczka等[12]在PPCM患者发现了TTN基因和B淋巴细胞瘤-2基因相关抗凋亡蛋白-3（B-cell lymphoma-2-associated athanogene3，BAG3）基 因突变。此外还有一些和FDCM发病的相关基因：心脏肌球蛋白结合蛋白C3（myosin-binding protein C3，MYBPC3）、肌球蛋白重链 6（myosin heavy chain 6，MYH6）基因、肌球蛋白重链 7（myosin heavy chain 7，MYH7）基因、前期素蛋白 2（presenilin genes-2，PSEN2）、钠 离 子 通 道（sodium channel，SCN5A）基因、TNNC1等。

1.2 血管生成平衡

PPCM的发生同血管生成功能紊乱密切相关，16 kDa催乳素（prolactin，PRL）、可溶 fms样酪氨酸激酶-1（sFlt-1）、过氧化物酶体增殖活化受体γ辅助活化因子1α（PGC-1α）等可通过抑制血管生成参与PPCM的发生。

1.2.1 PRL的作用 PPCM大多发生在分娩后，产后PPCM约占90%，哺乳期间垂体释放的PRL可抑制血管生成，其抑制作用主要依赖于组织蛋白酶D及基质金属蛋白酶（MMP）将23 kDa PRL水解产生16 kDa PRL（也称为血管抑制素），是一种抗血管生成因子，可抑制血管生成，可能通过以下途径来抑制血管的生成：在G0～G1期和G2～M期通过抑制MAPK通路和Ras/Tiam 1/Rac 1/Pak 1信号通路激活抑制血管生成和舒张，进而导致心脏功能和结构发生紊乱及PPCM的发生[13]。16 kDa PRL激活内皮细胞中的NF-κB信号，上调microRNA-146a（miR-146a），诱导内皮细胞释放miR-146a负载的外体，下调心肌细胞中受体酪氨酸蛋白激酶erbB-4，损害内皮-心肌细胞连接，降低细胞的代谢活性，诱导PPCM的发生。Zhu等[14]的小鼠实验显示，抑制Notch1/Hes1信号通过增加组织蛋白酶D表达，进而引起16 kDa PRL的表达增加，抑制血管的生成，诱导和促进PPCM。

1.2.2 PGC-1α在调节心脏血管生成的重要作用 PGC-1α在调节线粒体的生物发生和代谢中起关键作用。PGC-1α可增强线粒体生物发生、细胞呼吸速率以及能量底物的吸收和利用。PGC-1α促进活性氧（reactive oxygen species，ROS）清除剂、锰依赖性超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的表达从而抑制由具有强大线粒体活性的心肌细胞跳动产生的超氧化物。PGC-1α通过ERRα的共激活触发了血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表达和分泌，导致心脏血管的形成，进而导致心脏结构及功能的紊乱，导致PPCM。PGC-1α可有效激活其共同激活的伙伴PPAR参与心脏中对FAO的调节。PGC-1α及其转录伴侣过氧化物酶体增殖物激活受体 γ（peroxisome proliferators-activated receptors，PPAR-γ）的基因表达抑制，使脂肪酸氧化相关基因的表达下降，导致心力衰竭。PGC-1α缺失的心脏更容易因压力超负荷而导致心力衰竭；缺乏PGC-1α会造成心肌能量代谢障碍进而导致PPCM的发生[15]。Patten等[16]研究显示，PGC-1α可调节心脏中的血管密度和线粒体功能，调节能量的输送和消耗。PGC-1α减少能引起心脏血管生成缺陷。缺乏PGC-1α小鼠同缺乏心脏VEGF的小鼠血管密度下降均约50%，这表明PGC-1α调节血管生成主要是通过抑制VEGF的表达和分泌来实现的。Shi等[17]研究结果表明，β1肾上腺素受体抗体诱导的心肌细胞凋亡引起的PPCM症状抑制了PGC-1α相关途径，损害了线粒体能量代谢，导致PPCM的发生。

1.2.3 sFlt-1在PPCM中的作用 子痫前期（preeclampsia，PE）和PPCM的相关性已被证实，PE和PPCM患者有共同的发病机制[18]。Bello等[19]的一项荟萃分析显示，PE患者PPCM的发病率明显高于普通患者，PE患者血清sFlt-1升高，可拮抗血管中的VEGF，同时VEGF在心脏表达上调不足可导致PPCM。sFlt-1可通过不依赖血压的方式损害心肌，Patten等[16]的研究显示，sFlt-1在野生型小鼠中引起舒张功能障碍，在缺乏心脏PGC-1a的小鼠中引起严重的收缩功能障碍。产后4～6周的PPCM患者中sFlt-1水平升高5～10倍，高于PE患者的产后sFlt-1水平，说明sFlt-1可能在PPCM的发病过程中起不可忽视的作用。Zhu等[14]实验显示，抑制Notch1信号通路可促进sFlt-1的表达诱导和促进PPCM。

1.3 炎症反应

炎症反应是PPCM发生的基础。妊娠对于心脏是一种保护，大多数PPCM主要出现在围产期及产后阶段。妊娠时PI3K-Akt信号高度激活，加之雌激素及妊娠期间血容量增加引起的血管机械压力的增加可激活该信号，介导心脏的生理性肥大。蛋白激酶途径也在心脏的肥大中发挥着重要作用，雌二醇、孕酮通过ERK1/2信号通路激活诱导心肌肥大[20]。分娩后机械性压力和雌孕激素迅速减退，这种保护随之消失。16 kDa PRL可通过增强白细胞黏附来促进内皮炎症[13]。

PPCM 患 者 中 IFN-γ、IL-6、CX3CL1等 促炎性细胞因子的激活和C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）的升高是反应心脏受损的重要表现，PPCM患者中约一半也伴有CRP、IFN-γ升高，可作为预测PPCM预后的指标。

16 kDa PRL及IFN-γ可引起趋化因子CCL2升高，主要是内皮细胞和浸润的白细胞表达，CCL2可促进单核细胞和巨噬细胞的募集、激活和分化，介导血管的炎症[21]。Akt可完全阻止IFN介导的CCL2表达增加，妊娠期PI3K-Akt信号激活有助于抑制CCL2的表达。当妊娠期血管机械因素以及雌激素下降后，PI3K-Akt信号消失，对CCL2信号的抑制也消失。信号传导和转录激活因子3（signal transduction and activator of transcription-3，STAT3）在PPCM的发生中起关键作用，炎症是心血管疾病重塑的基础，内皮在引发和维持炎症反应中起关键作用。STAT3可在许多水平上促进内皮炎症，主要与NADPH氧化酶的诱导有关并可被氧化应激激活。STAT3与细胞因子（IL-6和CCL2）以及细胞黏附分子 1（cell adhesion molecule-1，CAM-1）的表达偶联，血管细胞黏附分子（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM1）和CAM-1介导心脏细胞的炎症反应[22]。

1.4 免疫反应参与PPCM的发生

在PPCM患者中发现了抗心脏组织抗体的证据，这些证据显示免疫因素在PPCM的发展中起重要作用。Warraich等[9]发现在大多数PPCM的患者中存在针对心肌肌球蛋白重链的亚类免疫球蛋白抗体。在不同的国家中免疫球蛋白出现的频率不同，其中海地最高，南非次之，英国最低。此外IgG抗体-3（immunoglobulin G-3，IgG3）在诊断时区分NYHA功能状态，IgG3阳性患者在初次就诊时伴有不同程度的心力衰竭。

β1-肾上腺素受体抗体和PPCM的发展之间存在高度相关性。β1肾上腺素能受体在肾上腺素能调节心肌收缩性中起重要作用，通过刺激Gs蛋白诱导对心肌的正性变力、正性肌力和同质性作用[23]。Shi等[17]通过建立小鼠模型发现β1-肾上腺素受体抗体作用于β1肾上腺素能受体直接诱导H9C2心肌细胞凋亡。其机制可能是通过抑制PGC-1α和VEGF的表达导致心肌细胞凋亡率升高。Haghikia等[24]通过酶联免疫吸附法测定，发现在PPCM患者中存在针对肌节肌球蛋白重链的自身抗体和针对肌钙蛋白Ⅰ的抗体，两种抗体可能导致PPCM的发生。两种抗体中任一抗体存在的患者心室功能较差以及远期心室功能恢复较差，存在血清抗TnI抗体阳性的患者更容易出现心包积液。

1.5 氧化应激

氧化应激在女性妊娠中有重要作用，怀孕会增加氧化应激，这种氧化应激主要是由正常的全身性炎症反应产生以及胎盘的参与致使大量的循环ROS和活性氮（reactive nitrogen species，RNS）的产生[25]。ROS和RNS在许多细胞内信号级联反应中均作为次要信使发挥重要作用介导正常的妊娠过程。在产生ROS的同时，机体产生大量的抗氧化物质来抵抗ROS和RNS的损伤[26]。

氧化应激可激活心血管系统中的p66SHC衔接蛋白[27]，激活的SHC调节Akt信号导致FoxO3A磷酸化，FoxO3A作为调节SOD的转录因子导致超氧化物质的增加[28]。同时也可导致多种蛋白酶、组织蛋白酶D的激活，组织蛋白酶D将PRL切割成16 kDa PRL。16 kDa PRL可导致大量内皮损伤和心肌功能障碍，同时也会导致sFlt-1的增加促进PPCM的发生[16]。

妊娠末期ROS、超氧化物以及保护心脏的通路受损，心脏更容易受到缺血再灌注损伤。缺血再灌注后心脏ROS的产生以及线粒体超氧化物的产生是非妊娠的两倍。缺血灌注损伤后心脏Akt、ERK1/2和STAT3的磷酸化水平显著降低。线粒体可通过多种途径保护心肌细胞免受氧化应激的损伤，包括涉及激酶Akt/ERK1/PI3K的再灌注损伤挽救激酶（RISK）途径以及涉及TNFa/JAK/STAT3的幸存者激活因子增强途径[29]。

Stapel等[30]研究发现，心脏STAT3表达减少使PPCM患者更容易受到β1-AR激动剂诱导的心脏损伤和心力衰竭STAT3表达减少可通过损害心脏微血管系统而导致PPCM，原因是STAT3依赖性葡萄糖代谢网络控制的异常导致β1-AR刺激期间心脏线粒体底物供应的抑制，从而导致氧化应激、心肌细胞死亡和不可逆心力衰竭的发生。

2 发病机制研究对治疗及判断预后的指导作用

通过对PPCM发病机制的研究，找出高危人群，诊断疾病，以及寻找潜在的治疗方案，判断预后。多位学者通过对发病机制的研究发现了溴隐亭可改善PPCM患者的临床症状，增加LVEF以及改善近远期心室功能的恢复[31]。Haghikia等[24]发现存在MHC、TnI自身抗体患者心室功能较差且预后不理想。PPCM患者炎症因子显著升高同左心室扩大和LVEF降低相关。通过对心脏组织自身抗体的研究[9，17]为治疗PPCM提供了新的潜在靶点。通过对PPCM基因谱的研究，可早期发现家族中患有PPCM的成员，利用基因治疗早期干预。

炎症因子可作为判断预后及治疗的手段。Fas/Apo-1可作为病死率的预测因子，循环中内皮微粒可作为PPCM的判断指标，BNP和oxLDL、γ-干扰素和PRL水平与PPCM的不良预后相关，逆转上述几种因子可改善临床症状，同时也可作为判断PPCM预后的指标。

综上所述，PPCM是一个多病因、多机制共同作用的结果，多种炎症递质、细胞因子参与了PPCM的发病，目前对PPCM的诊断主要是基于临床表现及心脏功能，发现时已进展到心功能不全的阶段，现有针对PPCM的治疗方案主要是类似于其他心力衰竭的治疗，低盐饮食、维持出入量平衡、改善心脏功能等对症治疗以延缓疾病进展。通过对病因、发病机制的研究，以期到达早诊断、早干预，为PPCM的防治提供理论参考。