多指(趾)畸形的流行病学特征和危险因素

张楠 钟文耀 田文

多指(趾)畸形是最常见的先天性肢体畸形之一，表现为多于正常数目的手指或足趾，通常为一种孤立的疾病，少数情况下作为畸形综合征的一部分伴随其他临床表现出现[1]。多指可以分为3种类型：轴前多指(preaxial polydactyly，PPD)、中轴多指(axial polydactyly)和轴后多指(postaxial polydactyly，PAP)[1]。轴前多指又称桡侧多指，多采用Wassel分型，Ⅳ型最多见[2]。轴后多指又称尺侧多指，多采用Stelling-Twrek分型，Ⅱ 型最多见。中轴多指较为少见。在改良Oberg-Manske-Tonkin(OMT)分类法中，多指畸形归为手部轴形成分化障碍，具体可依据轴线分为桡-尺(前-后)轴形成分化障碍的重复畸形、背-腹轴形成分化障碍的重复畸形及未明确轴线的复合畸形，例如中央型多并指[3]。足趾重复畸形分型多采用手指多指分类方法[4]。本文对多指(趾)畸形患儿的流行病学特征和发病危险因素进行总结。

一、发病情况

中国多指(趾)畸形发病率为21.40/万；2000—2018年该病发病率一直居于主要出生缺陷第2顺位，且持续增加；男性多指(趾)发生率(25.57/万)高于女性(16.78/万)，城市人群多指(趾)发生率(22.96/万)高于农村人群(19.19/万)[5]。

中国出生缺陷监测包括医院监测和人群监测[6]。人群监测比医院监测的时间跨度更大，对一部分隐性缺陷的监测结果更准确(表1)。无论是通过何种监测方法，一旦确诊病例，则由监测人员收集相关信息并填写《出生缺陷儿登记表》。多指(趾)畸形发病率居高不下，属于中国主要出生缺陷监测疾病。目前较少有针对多指(趾)畸形的流行病学研究，多数研究为基于单个城市内单个或多个监测哨点数据对监测范围内围产儿所有出生缺陷的整体描述和研究，其中多指(趾)畸形发病率见表2。

2004年周光萱等[7]基于出生缺陷监测资料的研究较为全面，结果显示1996—2000年围产儿多指(趾)畸形平均发生率为9.45/万，单发畸形发生率为8.35/万，多发畸形发生率为1.10/万，且呈持续增长趋势，城乡之间无显著差异，男性发生率较女性高。2000—2018年多指(趾)畸形发生率持续增长趋势不变，男性发生率较女性高，城市发病率较农村高[4]。

周光萱等[7]通过对31个省和直辖市发病数据进行比较发现，多指(趾)畸形发病率存在地域差异，各省市发生率为4.34/万～17.78/万，其中广西发病率最高，青海发病率最低。在近年各地多指畸形发生调查报告中，内蒙古和湖北等地发病率高，山东发病率最低。未见到近期青海相关报道。此外，研究者还对围产儿各季节疾病发生率进行了比较，结果为无显著差异；发生部位右侧(45.62%)多于左侧(34.96%)，单侧(80.58%)多于双侧(19.41%)。

国外多指(趾)畸形发病率见表3。多指(趾)畸形在不同人群发病率不同。通过纽约先天畸形注册登记数据库(NYCMR)数据可知，纽约州多指(趾)发病率为23.4/万，其中纽约市为21.9/万[8]。不同族群的发病率有显著差异。Bingle和Niswander[9]1964—1969年对44 269名美国印第安人和阿拉斯加婴儿进行了调查，对象数量约为同一时期美国印第安新生儿总数的一半，统计结果为美国印第安人多指(趾)畸形发病率为24/万，约为同时期白人发病率(13.2/万)及南美人群发病率(10.1/万)的2倍[10-11]。2001年，Giele等[12]报道西澳大利亚人群上肢畸形发病率为19.8/万，其中多指发病率为4.3/万。瑞典斯德哥尔摩人群11年间多指畸形发病率为6.0/万，其中尺侧多指(3.5/万)最多见，其次为桡侧多指(2.3/万)，中央多指最少见(0.2/万)[13]。英国爱丁堡新生儿登记处数据显示，52 029名新生儿中尺侧多指发病率6.7/万，桡侧多指发病率为4.0/万[14]。

不同种族多指发病率及类型不同。黑人尺侧多指尤其是其中的B型发病率更高，在南美和非洲的黑人中也有类似发现[11]。Charles研究报道在黑人和白人中尺侧多指均较桡侧多指多见，两组人群桡侧多指发病率相似(0.8/万)，而尺侧多指在黑人中发病率(135.3/万)是白人的11倍(12.4/万)[10]。美国印第安人尺侧多指畸形发病率(10.7/万)也高于桡侧多指(2.5/万)[9]。Bingle和Niswander[9]报道纯种印第安人多指发病率(2.96/万)较非纯种印第安人(1.32/万)高；Castilla等[11]报道在人口主要为黑人后裔的乌拉圭多指发病率也较高。

瑞典、南美和中国的相关研究结果均证实男性多指畸形发病较女性高；而英国和美国在针对黑人和白人的相关研究中发现，多指畸形发病率与性别没有相关性。这种差异的具体原因还有待分析。

二、胚胎发育

多指畸形在改良OMT分类法中被归为手部轴线形成分化障碍[2]。人胚胎发育到第4周肢芽萌发，第8周手指和足趾明显并出现分节，第24周指甲全部出现，四肢发育完全。于此过程中3个轴线(远近轴、尺桡轴和背腹轴)与四肢的立体结构发育有密切关系。

表1 中国出生缺陷医院监测和人群监测的比较

表2 中国部分地区围产儿多指(趾)畸形发生率

表3 国外报道的多指(趾)畸形发生率

肢体远近轴受外胚层顶嵴(apical ectodermal ridge，AER)和纤维原细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)控制，远近轴分化异常与短指和短肢等异常相关。尺桡轴分化受到极性活化区(zone of polarizing activity,ZPA)的音猥蛋白(sonic hesgehog,SHH)的影响。Iber 和Germann[15]提到位于肢芽尾缘侧区ZPA通过形态发生素诱导指(趾)发生和极性排列；SHH是一种与ZPA极化功能有关的形态发生素，通过在肢芽形成浓度梯度影响肢芽沿尺桡轴的分化[16]。此外，SHH可借由近端视黄酸(retinoic acid，RA)将尺桡轴同远近轴发育协调起来。RA作为一种形态发生素，可诱导SHH异位发生并通过激活Meis1/2表达促进肢体发育[17]。多拇可能是由反应扩散(react-diffuse)异常导致的，但由于物理限制，不够形成两个形态完全一致的拇指，因此多余拇指都较健侧拇指小。由于尺桡轴的分布梯度是由尺侧向桡侧，尺侧多拇形成较桡侧多拇早且相对更大。Lam等[18]认为，拇指重复畸形同前肢的其他缺陷(桡侧发育不全和镜影手)可能都源自异位SHH对桡侧骨结构生长的抑制。

背腹轴的发育由分布于背侧外胚层的WNT-7α调控[19]。WNT-7α表达异常同腹背轴的重复畸形发生相关。

三、遗传因素

多指(趾)畸形病例多为散发，部分畸形患者有家族史或基因变异。根据Temtamy-McKusick分类，PPD可分为4种亚型：Ⅰ型(PPD 1，OMIM 174400)为二指节拇指多指；Ⅱ型(PPD 2，OMIM 174500)为三指节拇指多指(triphalangeal polydactyly thumb，TPT)；Ⅲ型(PPD 3，OMIM 174600)为示指多指；Ⅳ型(PPD 4，OMIM 174700)为多指并指。PAP主要涉及小指，根据多余指发育状况进一步分为A型(发育良好)和B型(发育不良)，其中A型PAP可以分为8种遗传类型。

PPD2，即TPT，可分为两种类型：第1种表现为拇指外形相对正常，拇指额外的中节指骨呈三角形、梯形或矩形形状，常伴有远节指骨的尺侧或桡侧偏斜；第2种表现为畸形拇指位于手指平面，3个指节完全发育，也被认为是伴有拇指缺失的示指多指畸形。临床上某些三指节拇指畸形可同时具有上述两种类型特征，此外，遗传家系中不同世代间两种表型表明上述两种三节指分型为同一过程的不同变体，但这一观点还需要进一步研究证实。PPD2定位于7q36[23]。进一步研究结果显示，肢体发育膜蛋白1(limb development membrane protein 1，LMBR1)基因第5内含子ZPA调控序列(ZPA regulatory sequence，ZRS)的致病突变或重复通过影响SHH的表达导致三指节拇畸形[24]。

PPD3，即示指多指，表现为伴或不伴有拇指缺失的示指多指畸形。示指多指畸形的皮纹是诊断该畸形的重要表现，示指多指患者手掌掌纹于多余示指下方存在一个三角，其近端(额外A线)于拇指区呈弓形并止于手部桡侧。由于PPD2同PPD3的分类标准有部分重叠，PPD3的染色体定位多位于7q36，呈常染色体显性遗传特征[25]。

PPD4，即多并指畸形，其致病基因定位于7p14.1处GLI3基因，GLI3锌指上游或锌指区域内的截短突变常导致多指(趾)(轴后多指A/B型或轴前多指Ⅳ型 )和格雷格头并指(趾)综合征(Greig cephalo polysyndactyly syndrome，GCPS)[26]。

PPD的遗传方式和致病基因定位见表4。

2.PAP：PAPA1和PAPB均由位于7p14.2的GLI3基因突变引起。GLI3基因C端突变导致PAPA，遗传学上可认为PAPB是PAPA1的变体。既往研究发现两个家系GLI基因不同位置的杂合突变同PAPA1的发生有关[3-4，27-28]。

PAPA2定位于13q21-q32，PAPA3定位于19p13.2-p13.2，PAPA4定位于7q21-q34，PAPA5遗传方式为常染色体显性，定位于13q13.3-13q21.2，四者均未发现特定基因同PAPA的发病有关[28，32]。PAPA6与ZNF141基因有关[33]。ZNF基因包括4个外显子，编码474个氨基酸，其编码蛋白属于C2-H2锌指蛋白家族，在全身多个组织中表达，但在肢体发育过程中的作用尚不清楚。2017年Umair等[35]于巴基斯坦一个5代家系中发现了定位于7p22.3的IQCE基因的PAPA7。

PAP遗传方式及致病基因定位见表5。

3.中轴多指：中轴多指较为罕见，目前并未发现引起中轴多指的致病位点或基因。

除以上多指畸形外，临床上还存在较为复杂的多指畸形。镜影手(mirror-image duplication,MIP)，可作为Laurin-Sandrow综合征的一部分或独立存在，具体表现为指(趾)的镜像复制，与其发生相关的基因为MIPOL1，PITX1和LMBR1[40]；Hass型多指，表现为完全的指(趾)皮肤多并指畸形，其遗传规律表现为外显率不同的常染色体显性遗传，定位于7q36[41]；Palmer多指，即腹(背)侧多指，表现为手或足腹(背)侧有一额外指(趾)，其遗传方式、外显率及致病位点及基因目前都尚未确定[42]。复杂多指的遗传方式及致病基因定位见表6。

四、环境因素

除遗传因素外，多指(趾)的发病还受其他因素影响。过往研究发现，中国人群出生缺陷受到以下因素影响：①缺陷家族遗传史；②既往出生缺陷史；③近亲结婚；④母亲方面因素，如母亲年龄过小、文盲、营养不良、从事重体力劳动、有宠物接触史、射线暴露史、孕早期饮酒、多孕(产)次、存在不良情绪和妊娠合并症等；⑤父亲方面因素：吸烟、饮酒、接触毒物和孕前合并其他疾病等；⑥孕产方面因素：早产儿、双胎和多胎史以及低出生体质量等[44，48]。2018年施佳等[47]完成一项病例对照研究，结果显示孕期母亲主动或被动吸烟是后代发生多指(趾)畸形的显著危险因素。孕早期生活和工作环境中的汞暴露也是多指(趾)畸形的危险因素之一。张卫等[48]的研究结果表明汞的环境暴露是多指(趾)畸形的危险因素之一，水果中富含的维生素C可拮抗汞毒性，饮食中水果摄入频率较低也与多指(趾)畸形的发生相关。母亲孕前和孕早期较多的PM10和SO2环境暴露可能与后代多指(趾)和并指(趾)风险增加有关。北京积水潭医院手外科对2016年8月至2018年12月接诊的先天畸形患者566 例的临床资料进行统计，其中多指畸形220例，占38.9%，将患者与周边的幼儿园幼儿和小学生432例进行对照，发现对患者有统计学意义的影响因素包括手外科先天畸形性疾病家族史、孕早期服药、非第1胎、未规律产检、烟草接触、孕早期感冒或感染、母亲年龄小和父亲年龄大等，其中家族史相关性最强，其次为孕早期用药。

表4 轴前多指的遗传方式和基因位点

表5 轴后多指的遗传方式和基因位点

表6 复杂多指的遗传方式和基因位点

国外研究结果显示胎儿多指(趾)和并指(趾)畸形的患病风险同母亲年龄过小、孕期吸烟、孕期接触农业化学物质和妊娠合并糖尿病等因素有关[49-50]。但是，这些研究并非专门针对多指(趾)患者，而是将多指(趾)患者纳入先天性肢体缺陷进行的研究，其中遗传或环境因素与后代多指(趾)畸形的关系不明确。2013年的一项研究结果表明环境因素是PPD形成的重要影响因素，低出生体质量对于散发性PPD1是非常重要的危险因素[20]。

多指(趾)是手(足)部先天性畸形疾病中最常见的一种，近年来对它的研究不断完善。多指(趾)畸形患者手(足)部功能大多不受损，多表现为外观畸形，可对患儿心理造成影响。积极探究多指(趾)畸形的病因和发病机制，有助于孕前及孕期优生优育政策的制定，进而在一定程度上减少多指(趾)的发生。不同国家、地区和种群的多指(趾)发病率为1‰～3‰，且呈逐年上升趋势。各国多指(趾)畸形发病率不同，可能与不同的种群分布有一定关系。在各项研究结果中人口学分布大致相同：单发畸形多于多发畸形，男性多于女性，右手多于左手，上肢多于下肢。GLI3，ZRS/SHH，MIPOL1，LMBR1和PITX1的杂合变异与常染色体显性多指畸形有关；ZNF141，IQCE和GLI1与常染色体隐性多指畸形有关。环境因素对多指(趾)畸形的影响有待进一步的深入研究。充分探究多指(趾)畸形的流行病学特点，有助于科学预防此类疾病的发生，减轻疾病对家庭和社会造成的负担。