对克利佩尔-费尔综合征伴发畸形临床特征的观察

李子全 王牧川 牛潼 赵森 刘书中 姚思远 高晨郜 仉建国 吴南 王以朋

克利佩尔-费尔综合征(Klippel-Feil syndrome，KFS)，又称先天性颈椎融合畸形，是一种表现为不少于2个颈椎椎体和(或)椎体附件融合的罕见疾病[1-2]。颈椎活动主要包括旋转及屈伸运动，融合病变累及寰枢关节者常表现为颈部旋转受限，其他节段受累则以屈伸活动受限为主，且活动受限程度随受累节段增加而加重[3-4]。颈椎融合畸形可继发生物力学改变、邻近颈椎节段不稳定、韧带与小关节增生以及颈椎间盘退变等退行性病变，是导致神经或脊髓压迫症状的直接原因[5-6]。颈椎具有不稳定性，KFS患者受到轻微颈部外伤导致截瘫等严重脊髓损害的风险更高[7]。研究结果表明，KFS 可同时伴发全身多系统和多部位合并症，从而严重影响患者的生活质量，给患者家庭和社会造成极大负担[8-10]。然而，由于KFS的罕见性及其临床表现的异质性，目前关于KFS伴发畸形的报道多局限于个案报道或文献回顾，且所报道的伴发畸形发生率差异较大。本研究通过对较大KFS队列伴发畸形的临床特点进行全面的回顾性分析，探讨各系统伴发畸形之间可能存在的内在联系，以期为KFS的临床治疗提供借鉴。

资料与方法

一、资料

收集2015年1月至2021年6月就诊于中国医学科学院北京协和医院骨科，通过颈椎正侧位X线及颈椎CT平扫+三维重建检查确诊的KFS患者78例的临床资料。其中男43例，女35例，年龄(12.6±9.5)(2～45)岁。本研究经北京协和医院伦理委员会审核批准；患者本人和(或)患者家长签署知情同意书。

二、方法

1.临床观察指标的收集：整理入组患者病历资料，包括一般资料(性别、就诊年龄)、主诉、现病史、流行病学史、家族病史、患者母亲孕产史和体格检查结果等。在体格检查过程中，记录患者存在的临床三联征(后发际线低、短颈畸形及颈椎活动受限)表现[11]。所有患者均接受颈椎正侧位和前屈后伸位X线、全脊柱正侧位X线、全脊柱CT平扫+矢状位和三维重建以及全脊柱MRI检查。所有患者均经肺功能检查、超声心动图、腹部超声及泌尿系统超声评估是否伴发其他系统畸形。

2.KFS的分型：根据颈椎正侧位X线和CT+三维重建检查结果，记录每位患者颈椎融合节段及椎体畸形；将颈椎融合节段划分为上颈椎(C0-C2)、中段颈椎(C2-C4)和下颈椎(C4-T1)；根据Samartzis等[12]提出的KFS分型方法，将患者分为3型：Ⅰ型KFS为颈椎单节段融合，Ⅱ型 KFS为颈椎非连续多节段融合，Ⅲ型KFS为颈椎连续多节段融合。

3.伴发畸形的评估：利用全脊柱正侧位X线和全脊柱CT平扫+三维重建，将椎体结构发育异常导致冠状位Cobb角﹥10°的脊柱三维畸形定义为伴发先天性脊柱侧凸；通过全脊柱MRI明确是否合并椎管内畸形，并记录每种椎管内畸形：脊髓纵裂、脊髓空洞、脊髓栓系综合征、低位脊髓(脊髓位于L2-L3椎间隙水平以下)及脊膜膨出等。此外，记录所有患者的肺功能以及心血管、腹部和(或)胃肠道、泌尿系统、眼耳部和颅面部畸形或特殊面容畸形等。

4.分组：依据是否伴发脊柱侧凸，将全部患者分为两组，即合并脊柱侧凸组和不合并脊柱侧凸组，并对两组患者的临床特点进行比较。

结 果

一、78例KFS患者的临床特征及伴发畸形的分布

在78例KFS患者中，先天性颈椎融合发生于上颈椎31例(39.7%)、中段颈椎52例(66.7%)、下颈椎65例(83.3%)，平均融合节段数为2.7(1～7)个。本研究组患者KFS临床三联征中颈椎活动受限最为多见(40例，51.3%)，其次为短颈畸形(18例，23.1%)，后发际线低最少(12例，15.4%)。根据Samartzis分型方法，36例患者(46.2%)为Ⅰ型KFS；16例(20.5%)为Ⅱ型KFS；26例(33.3%)为Ⅲ型KFS。

44例(56.4%)KFS患者合并脊柱侧凸畸形，为伴发畸形中发生率最高。合并其他畸形的发生率依次为：椎管内畸形27例(34.6%)，泌尿系统畸形13例(16.7%)，心脏畸形12例(15.4%)，面-眼-耳部畸形7例(9.0%)，腹部和(或)胃肠道畸形4例(5.1%)。

78例KFS患者的一般临床资料与伴发畸形特征见表1。

二、78例KFS患者合并脊柱侧凸的临床特点

KFS合并脊柱侧凸畸形与患者年龄和性别无关。根据Samartzis分型，不同类型KFS患者脊柱侧凸畸形发生率有显著差异，其中颈部融合畸形更严重的Ⅲ型KFS患者合并脊柱侧凸发生率(73.1%)显著高于Ⅱ型 KFS患者(62.5%)和Ⅰ型KFS患者(41.7%)(P=0.04)。此外，KFS合并脊柱侧凸畸形患者更易伴发其他系统和部位畸形(P<0.01)。合并与不合并脊柱侧凸的KFS患者临床特点见表2。

三、78例KFS患者合并其他系统伴发畸形的特点

椎管内畸形是除脊柱侧凸外发生率最高的伴发畸形。本研究组KFS患者可同时合并多种椎管内畸形，其中以脊髓纵裂最为常见，共17例(63.0%)，其他依次为脊髓空洞16例(59.3%)、隐性脊柱裂10例(37.0%)、脊髓栓系综合征4例(14.8%)和低位脊髓3例(11.1%)。本研究组KFS患者合并的泌尿系统畸形中发生率较高的是孤立肾4例(30.8%)，其他依次为肾盂输尿管重复畸形、多囊肾、马蹄肾和异位肾。在心血管伴发畸形中，发生率最高的是瓣膜畸形(5例，41.7%)，其他依次为房间隔缺损、动脉导管未闭和肥厚型心肌病等。本研究组KFS患者合并其他系统伴发畸形特点见表3。

讨 论

KFS是一组以颈椎形成障碍与分节障碍为特征的先天性畸形，其主要病理表现为颈椎分节障碍导致颈椎椎体和(或)椎体附件的融合[1,13]。迄今为止，KFS的发病机制尚不明确，主流观点认为遗传为主要因素。胚胎在受精后第2周原肠胚中产生间充质细胞，并逐渐分化为轴旁中胚层，于第3～4周由头侧开始分化体节，发育的第3～8周是体节分节的关键时期，至第8周各脊椎间形成软骨结构，逐渐发育成椎间盘[14]。若胚胎出现颈椎节段分节与再分节异常，或出现椎间盘发育不良继而导致椎间隙骨性融合，均可能导致KFS的发病[2,15]。基于对胚胎学中体节分化的研究，目前已经发现人类家系中GDF6，MEOX1，GDF3，MYO18B和RIPPLY2等基因的突变均参与KFS的发病过程[15-21]。然而，由于KFS患者以散发分布为主，或仅为小规模家族聚集，且个体之间从颈椎融合节段到伴发畸形等临床表现均存在较大异质性，上述突变基因仅能解释极少数KFS患者的发病机制，多位学者在各自报道的散发KFS病例中未检测出相关基因突变，KFS潜在的分子病因学机制尚不明确[22]。

表1 78例克利佩尔-费尔综合征患者的一般临床资料与伴发畸形的特征

表2 合并与不合并脊柱侧凸的克利佩尔-费尔综合征患者临床特点的比较

表3 克利佩尔-费尔综合征合并其他系统伴发畸形患者的特点

随着研究的不断深入，学者发现KFS不仅仅是颈椎畸形，常同时合并全身多部位多器官的病变或畸形，故目前KFS被认为是一种系统性疾病。脊柱侧凸是KFS患者肌肉骨骼系统最常见的合并症，根据文献报道，约有53.5%～78.0%的KFS患者合并有脊柱侧凸畸形，部分患者因脊柱侧凸首诊，继而发现颈椎融合畸形等病变[1,23]。KFS常合并蝴蝶椎与半椎体等先天性椎体发育畸形，因此与先天性脊柱侧凸(congenital scoliosis，CS)密切相关，CS患者中KFS发生率为5.42%[24]。据文献报道，胚胎发育异常导致的综合征是合并其他多器官多系统异常的原因[25]；但是，目前关于KFS与CS在发育过程中的相关性以及颈椎节段融合的发生机制尚不清晰。本研究团队曾纳入8例中国汉族KFS患者、5例不伴有颈部畸形并除外综合征性脊柱侧凸的CS患者和7名健康志愿者分别作为KFS组、CS组和对照组，通过蛋白质组学分析，在KFS组与CS组中筛选出4种可能与先天性脊柱畸形发生颈椎节段相关的差异富集载脂蛋白[3]。在本研究组78例KFS患者中，有44例(56.4%)合并脊柱侧凸畸形，脊柱侧凸为发生率最高的伴发畸形，与已有研究结果基本一致[26]。此外，本研究针对44例KFS合并脊柱侧凸患者的临床特征，依据Samartzis分型进行分组比较，发现Ⅲ型KFS患者更易合并脊柱侧凸畸形，并且伴发其他系统畸形的风险更高，患者的年龄和性别与合并脊柱侧凸畸形的发生无关。因此，长节段颈椎融合的KFS患者在临床中更需要得到密切关注和随访。建议在患者首诊时完善全脊柱正侧位X线和全脊柱CT平扫+三维重建检查，更有助于对全脊柱畸形进行系统评估和及早干预。

KFS可同时合并脊髓纵裂、脊髓空洞症、脊髓栓系综合征和脊膜膨出等多种椎管内病变[27-28]。在本研究中，椎管内畸形是发生率仅次于脊柱侧凸的常见伴发畸形，其中以脊髓纵裂(17例，63.0%)最为常见。因此，建议对所有KFS患者常规进行全脊柱MRI检查，对患者椎管内畸形情况进行全面评估，尤其是对拟接受矫形手术的脊柱侧凸患者，需警惕合并椎管内畸形对围手术期神经功能并发症的影响[29]。本研究发现约16.7%的KFS患者合并泌尿生殖系统畸形，其中以孤立肾(4例，30.8%)最为多见，其他畸形包括马蹄肾、异位肾和肾盂输尿管重复畸形等，患者常表现为肾功能异常或肾积水[30]。颈椎与泌尿生殖系统的分化起源具有同源性，均在胚胎第4～8周由同一部分分化而来，因此这两个部分的畸形易伴随出现。据报道，KFS合并心血管畸形的发病率约为4.2%～29.0%，其中以室间隔缺损报道最多[31]。在本研究组KFS患者中，15.4%合并心脏畸形，其中以瓣膜畸形最为多见。与此同时，本研究组出现1例KFS合并眼部畸形，3例合并耳部畸形以及3例合并面部畸形。同时有文献报道，在KFS患者中可观察到脾脏溃疡、先天性肛门闭锁和先天性纯红细胞再生障碍性贫血等表现[32]。在本研究组KFS患者中，有2例合并先天性肛门闭锁，1例合并腹股沟疝，1例合并先天性脾缺如的腹部和(或)胃肠道伴发畸形。因此，建议对所有KFS患者在初诊时应常规完善超声心动图、腹部超声和泌尿系统超声等检查，可有助于对KFS患者伴发畸形进行全面系统的评估，尽早进行临床干预，改善患者生活质量。

虽然本研究建立了已知较大样本的KFS队列，并对KFS患者的临床特征及伴发畸形进行了回顾性分析，但因样本量有限，未能进行基因-表型的关联性分析，这是研究的不足之处。以后将进行更大样本量的基于遗传病因学与表型分析的研究。

综上所述，脊柱侧凸是KFS患者最常见的伴发畸形，长节段颈椎融合畸形的KFS患者合并脊柱侧凸的发生率更高，且KFS合并脊柱侧凸畸形的患者更易伴发其他系统畸形。此外，KFS常合并椎管内畸形、泌尿系统畸形、心血管系统畸形及面-眼-耳部等其他系统或其他部位畸形。对所有KFS患者应在常规进行骨骼畸形评估的同时，完善全脊柱MRI、超声心动图、腹部超声和泌尿系统超声等辅助检查，对伴发畸形情况进行全面系统地评估，尽早进行临床干预。