CCNB2在肾透明细胞癌中的表达意义与功能网络关系分析

吴林玲，杨 潮,2

CCNB2在肾透明细胞癌中的表达意义与功能网络关系分析

吴林玲1，*杨 潮1,2

（1.江西中医药大学中西医结合癌症研究中心，江西，南昌 330000；2. 赣南师范大学生命科学学院，江西，赣州 341000）

分析细胞周期蛋白B2（CCNB2）在肾透明细胞癌中的表达及与临床预后的关系，建立CCNB2共表达网络并探讨其潜在的作用机制。采用GEPIA和UALCAN数据库分析CCNB2在肾透明细胞癌临床样本中的表达情况，获得CCNB2与肾透明细胞癌的病理分期及预后的关系，同时检测肾透明细胞癌及癌旁临床组织中目的mRNA的表达；通过cBioportal和String数据库分析CCNB2在肾透明细胞癌的功能作用，建立CCNB2共表达网络；DVIAD和KEGG数据库在线分析共表达网络功能及富集的信号通路。结果表明：CCNB2在肾透明细胞癌组织中高表达，并且与肾透明细胞癌的病理分期及预后呈现正相关性。从cBioportal数据库获得肾透明细胞癌患者数据，挖掘得到CCNB2表达关系密切的83个基因，建立CCNB2功能网络。进一步采用DVIAD和KEGG数据库在线分析发现富集的基因主要参与细胞周期、卵母细胞减数分裂和卵细胞成熟通路等信号通路，共表达基因功能显示为微管结合、微管运动活性和微管蛋白结合等。因此，CCNB2在肾透明细胞癌组织中显著高表达，并与患者预后、临床病理分期呈正相关，这些预示着CCNB2不仅能够作为肾透明细胞癌诊断、病理分期和预后的重要分子标志物，还是肾透明细胞癌潜在的治疗靶标。

肾透明细胞癌；细胞周期蛋白B2；共表达网络

肾癌约占全世界所有癌症诊断和癌症死亡的2%，在发达国家发病率普遍较高。肾癌发生率≥5%的亚型主要有3种，分别是肾透明细胞癌（Kidney renal clear cell carcinoma，KIRC）、肾乳头状细胞癌（Kidney renal papillary cell carcinoma，KIRP）和肾嫌色细胞癌（Kidney Chromophobe，KICH）[1]。肾透明细胞癌是一种异质性肿瘤，起源于肾小管上皮细胞，是世界上最常见的10种癌症之一，也是最常见的肾癌类型[2]。肾透明细胞癌在肾肿瘤亚型中预后最差[3]，约有三分之一被诊断为KIRC患者经历了转移，转移性KIRC五年生存率不超过10%，中位生存期只有13个月[4]。研究发现导致转移性KIRC患者预后极差的主要原因是缺乏有效地早期诊断技术和放化疗耐药差[5]。同时，由于KIRC表现出异质性，靶向治疗的疗效在不同患者之间呈现出很大差异，因此，个体化治疗药物的选择在临床实践中是一个巨大的挑战，为KIRC诊断寻找新的生物标记物和预测模型是当务之急。对KIRC基因特征进行系统分析不仅有利于KIRC的诊断技术开发，还为今后治疗KIRC提供了新的药物靶点[6]。

细胞周期是细胞增殖所必须经历的过程，细胞周期蛋白家族蛋白(Cyclins)正是通过对细胞周期的调节，参与多种恶性肿瘤的发生和发展过程[7]。细胞周期蛋白家族成员可以调节细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)的活性，不同的细胞周期蛋白在细胞周期的特定阶段的时间和空间上发挥作用[8-9]。细胞周期蛋白B2 (CCNB2)隶属于细胞周期蛋白家族，通过激活CDK1激酶在G2/M期转变的进程中起关键作用[10]。CCNB2在前列腺癌[11]、乳腺癌[12]和胃癌[13]中的表达增加，其高表达导致细胞周期中纺锤体检查点的缺失，这也是大多数肿瘤的共同特征：染色体不稳定(CIN)[14]。有研究者发现，CCNB2对横纹肌肉瘤的大小有一定的影响，但对CCNB2蛋白在肾透明细胞癌中的表达意义和作用机制的研究较少[15]。本研究拟利用生物信息学手段分析和探讨CCNB2在肾透明细胞癌中的表达情况及临床病理分期、预后的相关性，为临床诊疗肾透明细胞癌提供新的研究思路和生物标记，也为肾癌的发病机制和治疗策略提供了新的视角。

1 材料和方法

1.1 GEPIA数据库

GEPIA(http://gepia.cancer-pku.cn/)是由北京大学开发的在线数据库，拥有大量的临床肿瘤样本和正常组织样本的序列表达数据，同时结合了TCGA和GTEx数据库分析基因在不同肿瘤中的表达情况。本研究使用GEPIA数据库剖析CCNB2 mRNA在肾癌三个亚型中的表达情况，并进一步分析CCNB2 mRNA在肾透明细胞癌组织和正常肾组织中的表达差异、CCNB2基因表达与肾透明细胞癌患者无病生存期和总生存期的关系。

1.2 UALCAN数据库

UALCAN(http://ualcan.path.uab.edu/index.html)数据库是一个综合的、用户友好的、交互式的web资源，用于分析癌症组学数据，它不仅提供了TCGA的基因转录组数据，同时允许用户识别生物标记物，评估基因在不同分子亚型中的表达，评估启动子甲基化对基因表达的表观遗传调控等。UALCAN可以帮助我们识别新的诊断和治疗靶点，研究任何特定癌症的基因表达及其疾病相关性。本研究利用UALCAN数据库对正常肾组织和肾透明细胞癌以及其两种亚型（ccA、ccB）中CCNB2的表达情况进行分析。

1.3 String数据库

String数据库（https://string-db.org）旨在收集、评分和整合所有公开的蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)数据来源，并用潜在功能的计算预测补充这些数据，与其他分析蛋白相互作用的数据库相比拥有强大的可视化和自定义功能。该数据库在本研究中用于CCNB2的共表达网络建立和相关分析。

1.4 cBioPortal数据库

我们使用的cBioPortal（https://www.cbioportal.org）数据库[16-17]是一个全面的网络资源，可对TCGA、ICGC、GEO等数据库来源的基因组数据可视化和多维分析，主要用于解决大型癌症基因组计划所带来的独特数据集成问题，使其原始数据更容易、更直接地供整个癌症研究社区使用。本研究利用cBioPortal数据库中Kidney Renal Clear Cell Carcinoma (TCGA, Firehose Legacy) 的数据集对肾透明细胞癌标本进行分析。

1.5 CancerSEA数据库

CancerSEA(http://biocc.hrbmu.edu.cn/CancerSEA/)是包含了来自25种癌症的41900个癌细胞的单细胞测序数据库，可以分析肿瘤单细胞的功能状态。该数据库将蛋白质编码基因和LncRNAs与这些单细胞水平的功能状态相关联，促进对癌细胞功能差异的机理理解。本研究中输入基因CCNB2，肿瘤类型选择Renal Cell Cancer进行肾透明细胞癌单细胞功能状态分析。

1.6 肾透明细胞癌组织芯片荧光定量PCR实验

实验中使用肾透明细胞癌组织cDNA芯片MecDNA-HKidE030CS01购自上海芯超生物科技有限公司。实验试剂：反转录OligodT OligodT（15）(CD106)引物购自天根生化科技（北京）有限公司； dNTP mixture (4019)和荧光定量PCR试剂盒SYBR® Premix Ex Taq™ II (Tli RNaseH Plus)（RR820Q）购自宝生物工程（大连）有限公司；反转录试剂盒SuperScript IV Reverse Transcriptase（18090010）购自赛默飞世尔科技（中国）有限公司。荧光定量PCR实验过程严格按照相应试剂盒的说明书进行操作，检测目的基因CCNB2和内参基因β-actin的表达。

荧光定量PCR引物序列为：

HumanCCNB2-F:5'-TTG GCT GGT ACA AGT CCA CTC-3'

Human CCNB2-R: 5'-TGG GAA CTG GTA TAA GCA TTG TC-3'

Human β-actin-F1: 5'-GAA GAG CTA CGA GCT GCC TGA-3'

Human β-actin-R1: 5'- CAG ACA GCA CTG TGT TGG CG-3'

每组样本设置3个重复，使用SPSS软件分析以平均值±标准偏差展示实验结果，双尾T检验法被用来显示组间数据的差异性。

1.7 统计学分析

采用SPSS软件对获得的数据进行分析，P值小于0.05具有统计学意义。

2 结果

2.1 CCNB2 基因在肾癌中的表达

利用GEPIA数据库分析CCNB2基因与三种肾癌亚型的关系，发现与正常组织相比，CCNB2 mRNA在肾嫌色细胞癌（癌组织66例）、肾细胞透明癌（癌组织523例）和乳头状肾细胞癌（癌组织286例）中都呈现出一定水平的高表达。但只在肾透明细胞癌组织及其对应的正常肾组织中，CCNB2mRNA的表达水平呈现出了显著性差异，且具有统计学意义（< 0.05)（如图1）。

图1 CCNB2基因在三种不同亚型肾癌中的表达情况

2.2 CCNB2与肾透明细胞癌临床病理的相关性

A：CCNB2在肾透明细胞癌A型和B型中的表达水平；B和C：UALCAN和GEPIA数据库分析CCNB2在肾透明细胞癌不同临床病理分期中的表达情况

为进一步明确CCNB2与肾透明细胞癌的关系，UALCAN数据库的结果显示在肾透明细胞癌两种亚型透明细胞A型（ccA）和透明细胞B型（ccB）患者组织中，CCNB2基因转录水平明显比正常肾组织（72例）高（< 0.05），同时CCNB2在ccB（175例）中的mRNA表达量明显比ccA（205例）高（P=1.557629E-05）。肾透明细胞癌患者临床分期与CCNB2基因表达的关系如图2 B和C所示，在Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期肾透明细胞癌患者中，CCNB2的表达水平随着临床病理分期缓慢上升，在Ⅳ期表达水平较Ⅲ期升高明显，这也与GEPIA数据库分析结果相一致（F value=17.5，Pr(>F)=7.79e−11）。这预示着CCNB2表达水平可作为判断Ⅳ期肾透明细胞癌患者的生物学标志物。

2.3 CCNB2与肾透明细胞癌患者预后的关系

采用GEPIA数据库分析CCNB2与肾透明细胞癌患者预后关系（如图3），将TCGA数据库来源的肾透明细胞癌患者分为CCNB2高表达组（258例）与低表达组（257例），绘制总体生存期(OS)和无病生存期（DFS）生存曲线。结果显示肾透明细胞癌CCNB2低表达组的患者OS明显高于高表达患者(logrankP = 0.0026)，其中风险比为HR(high)=1.6，P(HR)=0.0028；肾透明细胞癌CCNB低表达组的患者DFS明显高于高表达患者(logrankP= 0.018)，其中风险比为HR(high)=1.5，P(HR)=0.019。

A:CCNB2高表达（红线）与低表达患者（蓝线）的总生存曲线；B:CCNB2高表达（红线）与低表达患者（蓝线）的无病生存曲线

2.4 肾透明细胞癌中CCNB2与癌细胞功能状态的相关性

为了进一步了解CCNB2基因与肾透明细胞癌细胞功能状态的关系，我们采用CancerSEA在线软件进行功能相关分析，发现在单个肾透明细胞癌细胞中，CCNB2与细胞静默呈负相关（如图4），Kim KT[18]等研究数据显示CCNB2的基因表达与DNA损伤具有正相关性且< 0.05。

图4 肾透明细胞癌中CCNB2基因表达与癌细胞功能状态的相关性

2.5 肾透明细胞癌中CCNB2的共表达网络

图5 肾透明细胞癌中CCNB2的共表达网络

利用来源于TCGA数据库的538例肾透明细胞癌数据在cBioportal网站在线筛选出与CCNB2共表达的基因，选取Spearman分数大于0.7的83个基因，在String网站上建立CCNB2共表达网络（如图5）。结果显示CCNB2（浅蓝色标注）处于整个调控网络中心较近的位置，与TPX2CCNB1PRC1BUB1B和TOF2A等基因表达联系紧密。

2.6 CCNB2共表达网络基因的GO和KEGG分析

为了进一步探究CCNB2在肾透明细胞癌中共表达基因的功能及其发挥功能的通路，通过KEGG数据库和DVID数据库进行分析，所得结果如图6。我们分析结果显示这些基因所涉及的信号通路主要富集在细胞周期、卵母细胞减数分裂、卵细胞成熟通路、细胞衰老和P53信号通路等信号通路中（FDR < 0.001），结果见表1。

图6 CCNB2共表达网络基因的GO和KEGG分析

表1 CCNB2共表达的信号通路

我们实验中将CCNB2在肾透明细胞癌中共表达的基因在DVID数据库进行分析，发现这些基因主要具有以下分子功能：微管结合、微管运动活性、微管蛋白结合、运动活性和ATP酶活性等分子功能（FDR < 0.001），结果见表2。

表2 CCNB2共表达网络的功能

2.7 CCNB2表达水平与临床肾透明细胞癌的关联性

为了验证公共数据库中CCNB2数据分析的可靠性，对购买的15例肾透明细胞癌及其对应的癌旁组织cDNA芯片进行荧光定量PCR实验，检测内参基因β-actin和CCNB2基因的相对表达量，来比较癌和癌旁样本之间目的基因的差异，进一步研究CCNB2的表达与样本临床信息的相关性。实验结果发现与癌旁组织相比，CCNB2在大多数肾透明细胞癌组织中显著高表达（如图7A），且反映CCNB2基因在癌和癌旁中的表达量的差异倍数的2^(-ΔΔCt)值大都超过1（D194406-C样本除外），若2^(-ΔΔCt)<1，表明癌中表达量低，若2^(-ΔΔCt)>1，表明癌中表达量高。这种显著在癌和对应的癌旁组织中的表达差异具有统计学意义（如图7B，P= 6.1e−04），这些都预示着CCNB2是肾透明细胞癌潜在的诊断标志物。

A:肾透明细胞癌组织中CCNB2的表达水平；B:在临床肾透明细胞癌及对应的癌旁组织中CCNB2的表达水平

3 讨论

肾癌是泌尿系统常见的一种恶性肿瘤，有较高的发病率和病死率[19-20]。据世界卫生组织2019年的研究数据表明，男性的新发病例排名第六，女性的新发病例排名第九[21]。目前，肾癌的诊断主要依靠是影像学和活检等手段，常见且最有效的治疗方法是手术治疗[22]。但患者术后生存质量较差，且有较高的复发率和转移率，5年生存率低，预后差[23]。化疗、射频消融是转移性肾癌患者的常见治疗方法[24,25]，但是治疗效果较差。近年来，免疫治疗在肾癌的治疗中显示出良好的临床效果，已成为该领域的研究热点。然而，由于缺乏敏感和特异的生物标记物，免疫治疗的治愈率很低[26]。因此为了提高患者的生存率和生存质量，应该着力于探索肾癌早期诊断、预后生物标志物和治疗靶点。

细胞周期及其调控在细胞的生命中起着至关重要的作用，一直以来都是肿瘤研究的热点[27]。CCNB2被发现在多种临床癌症组织中过表达，是多种癌症预后不利的生物标记物[28]。Li R[29]等报道CCNB2可能是一个关键的致癌靶点，参与肝癌、乳腺癌[4,30]等肿瘤的发生发展，且和预后有关。兰燕等[31]发现CCNB2过表达与结直肠癌的浸润程度和肿瘤大小密切相关，可能通过加速细胞周期来促进肿瘤细胞的生长。CCNB2可能成为该肿瘤的潜在靶点，其基因高表达可能是肿瘤发生的关键指标。本研究通过分析来自GEPIA和UALCAN数据库的肾癌患者数据，发现在肾透明细胞癌组织中，CCNB2呈现显著的高表达，这一结果同时也得到了临床样本荧光定量PCR的验证。同时，CCNB2的表达水平随着肾透明细胞癌临床病理分期缓慢上升，在Ⅳ期表达水平较Ⅲ期升高明显，预示着CCNB2可作为肾透明细胞癌临床诊断和病理分期的重要标志物。在DFS和OS的患者生存曲线中，CCNB2高表达的肾透明细胞癌患者生存期较短，CCNB2低表达的患者生存期较长，表明CCNB2高表达与肾透明细胞癌患者的不良预后显著相关，CCNB2的表达是肾透明细胞癌潜在的预后指标。从cBioportal数据库获得肾透明细胞癌患者数据，挖掘得到CCNB2表达关系密切的83个基因，建立CCNB2功能网络,发现与TPX2CCNB1PRC1BUB1B和TOF2A等基因表达联系紧密，同时我们通过GEPIA数据库对与CCNB2紧密联系的基因进行分析，发现TPX2CCNB1PRC1和BUB1B在多种肿瘤中包括肾透明细胞癌呈较癌旁组织明显的高表达，这证实了CCNB2可作为肾透明细胞癌临床诊断的生物标志物。DVIAD和KEGG数据库在线分析发现CCNB2共表达基因主要参与了细胞周期、卵母细胞减数分裂、卵细胞成熟通路、细胞衰老和P53信号通路等信号通路的传递，共表达基因主要与微管结合、微管运动活性、微管蛋白结合、运动活性和ATP酶活性等功能相关。

本研究利用生物信息学数据库考察了CCNB2在肾透明细胞癌患者中的表达差异以及与其预后的相关性，同时为了验证公共数据库中CCNB2数据分析的可靠性，我们利用荧光定量PCR实验验证了CCNB2在大多数肾透明细胞癌组织中较癌旁组织显著高表达，这进一步肯定了CCNB2可作为肾透明细胞癌的诊断标志物。此外，我们还分析了CCNB2共表达基因网络的分子功能和细胞通路，明确了CCNB2可作为肾透明细胞癌预后不良潜在的分子标志和治疗靶点，但相关的结论还需要进一步的实验数据进行验证和支撑。虽然CCNB2在肾透明细胞癌中的作用机制还未完全明确，但这些发现将为临床对肾透明细胞癌的诊断及预后提供新的指标，也为我们接下来探索肾透明细胞癌的发生机制和治疗靶点提供了新的思路。

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ANALYSIS OF THE EXPRESSION SIGNIFICANCE AND FUNCTIONAL NETWORK RELATIONSHIP OF CYCLINB2 IN KIDNEY RENAL CLEAR CELL CARCINOMA

WU Lin-ling1,*YANG Chao1,2

(1Integrated Chinese & Western Medicine Oncology Research Center, Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine, Nanchang, Jiangxi 330000, China; 2. College of Life Science, Gannan Normal University, Ganzhou, Jiangxi 341000, China)

The expression of CyclinB2 (CCNB2) in Kidney renal clear cell carcinoma (KIRC) and its relationship with clinical prognosis were analyzed, CCNB2 co-expression network was established and its potential mechanism was explored. GEPIA and UALCAN databases were used to analyze whether CCNB2 was associated with pathological stage and prognosis. The target mRNA expression in clinical KIRC and adjacent tissues were compared by realtime-PCR. In order to establish CCNB2 functional network, cBioportal and string databases were used to analyze the function of CCNB2 in KIRC. The co-expression network and enriched signal pathways were analyzed by On-line analysis of DVIAD and KEGG databases. The results showed that CCNB2 was expressed highly in KIRC, which was positively correlated with the pathological stage and prognosis. cBioportal database was used to collect and analyze the data of KIRC patients. The results showed that 83 genes had osculate relationship with CCNB2. Furthermore, it was found that these enriched genes involved in several signal pathways, mainly including cell cycle, oocyte meiosis, progesterone-mediated oocyte maturation and so on. The function of these co-expressed genes were related to microtubule binding, microtubule motor activity, tubulin binding. Therefore, CCNB2 is highly expressed in KIRC and positively correlated with the prognosis and clinicopathologic stage of the patients. These results indicate that CCNB2 is not only an important molecular marker for the diagnosis, pathologic staging and prognosis of KIRC, but also a potential therapeutic target for KIRC.

kidney renal clear cell carcinoma; CCNB2; co-expression network

Q253

A

10.3969/j.issn.1674-8085.2022.06.009

1674-8085（2022）06-0056-08

2021-12-21；

2022-02-06

国家自然科学基金项目(81860492)；江西中医药大学博士科研启动基金项目(2020BSZR001)

吴林玲(1992-)，女，重庆涪陵人，硕士生，主要从事癌症病因学研究(E-mail:617688778@qq.com)；

*杨 潮(1984-)，男，安徽巢湖人，副教授，博士，硕士生导师，主要从事癌症病因学研究(E-mail:20201003@jxutcm.edu.cn).