同型半胱氨酸与老年2 型糖尿病患者认知功能障碍的相关性

王明珠，连玉茹，吴士豪，蔡立，李健

同济大学附属同济医院老年科，上海 200065

流行病学调查发现我国成人糖尿病患病率高达12.4%［1］。 目前已知糖尿病的发生与多种急、慢性并发症有关［2］，且糖尿病患者合并认知障碍被确诊的越来越多。 根据《世界阿尔茨海默病报告》的全球数据统计，全球约有5 000 万痴呆症患者，每隔3 秒就会报告1例新发病例，其中与糖尿病相关的病例约占7%～13%。流行病学证据显示， T2DM 患者患痴呆的风险是非T2DM 患者的 2.8 倍［3］；超过 60岁的 T2DM 患者中，高达20%可能发展为痴呆［4］。 T2DM 患者认知能力的降低起病较隐匿，以中老年为主， T2DM 患者认知能力下降率约高于正常衰老者50%［5］。 血浆同型半胱氨酸（Hcy）与心血管事件和脑动脉狭窄等的风险升高相关，且对常规危险因素无依赖性［6-10］。 本研究旨在研究老年2 型糖尿病患者认知功能障碍与Hcy 的相关情况，以期为预防或延缓老年T2DM 患者发生认知功能障碍提供理论依据。

1 资料和方法

1.1 一般资料回顾性纳入上海市同济医院2020年4月—2021年9月间连续收治的2 型糖尿病患者159例为研究对象。 2 型糖尿病的诊断标准与1999年WHO 诊断标准相一致［11］。 入选标准：年龄在 65岁以上的2 型糖尿病患者；患者神志清楚，能够配合检查和完成认知功能量表测评；入院后24 h 内采集血液样本，完成实验室化验，包括糖化血红蛋白、血脂、尿酸、Hcy、肌酐等。 排除标准：严重失语、视力或听力障碍等无法配合检查者；癫痫、酗酒以及精神疾病；合并身体其他系统疾病从而显著影响日常生活；近2 周内有因各种原因使用维生素B12 或者叶酸的病史。

1.2研究方法

1.2.1 资料收集 包括人口统计学信息（性别、年龄、受教育程度）、既往史（吸烟、饮酒、冠心病、高血压、高脂血症、全麻手术史）、实验室检查（FPG、HbALc、 TC、 TG、 HDL-C、 LDL-C、尿酸、 Hcy、维生素B12、叶酸），以及对患者住院期间进行的 MMSE、 Mo-CA 和IADL 量表的评估，量表均由统一培训的内科医师填写。 分组：根据血浆 Hcy 水平的不同，将患者分为单纯型 T2DM 组（Hcy ＜ 15 μmmol／L）和 H 型 T2DM组（Hcy≥15 μmmol／L）2 组。

1.2. 2 认知评估 简易智能精神状态检查量表（Mini-mental State examination， MMSE）［12］包括定向能力、语言功能、词语即刻回忆、延迟回忆、结构模仿与计算能力的评估，根据教育程度的不同将文盲≤17分、小学≤20 分、中学及以上文化≤24 分划定为认知功能障碍。

蒙特利尔认知评估是一种对认知功能的高敏感性筛查工具［13-15］。 本研究的认知功能评估采用经验证过的蒙特利尔认知评估基础量表（MoCA-B）［16］，分别对执行功能、语言、定向、计算、抽象思维、记忆、视知觉、注意与集中领域进行评估。 MoCA-B 的测试时间约15 min，总分30 分。 校正教育程度的偏倚后的划界分别为19／20 分（受教育年限≤6年）、 22／23 分（6年 ＜ 受教育年限≤12年）和 24／25 分（受教育年限 ＞12年）。

1.3 统计学分析使用SPSS 25.0 软件对数据进行统计学分析。 计量资料进行正态性检验，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（）表示，不符合正态分布则用M（Q1， Q3）来表示；计量资料若服从正态分布，采用t检验进行组间差异比较，如不服从正态分布则用秩和检验。 计数资料采用频数和构成比来表示。 计数资料的比较采用卡方检验。 利用Spearman秩相关对Hcy 与认知功能进行相关性分析，以受试者工作曲线（ROC）分析其预测价值。 将采集到的全部变量作为自变量，认知功能作为因变量，对T2DM 患者认知功能障碍的影响因素进行多因素Logistic 回归分析。 以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 研究结果

2.1 2 组患者基线信息对比共纳入原发性T2DM 患者 159例，包括单纯型 T2DM 组 85例，占 53.5%， H 型T2DM 组 74例，占 46.5% 。 2 组研究对象的性别、年龄、教育、既往史、胰岛素治疗、 DM 病程、 TC、 LDL-C、HDL-C、 HbAlc、 FPG 等指标的差异无统计学意义。 与单纯型 T2DM 组相比较， H 型 T2DM 组在 Hcy、 TG、尿酸、肌酐、叶酸的差异有统计学意义。 见表1。

2.2 2 组患者认知功能的比较H 型T2DM 组患者的 MMSE 评分（18.30 ±6.23）分低于单纯型 T2DM 组（23.72 ±4.42）分，差异有统计学意义，经校正后的MoCA 评分中， H 型 T2DM 组患者（12.13 ± 5.81）分低于单纯型 T2DM 组（18.82 ± 6.34）分，差异有统计学意义。 见表1。

表1 2 组患者基线信息的比较

2.3 血浆Hcy 水平与T2DM 合并认知功能障碍的关系Spearman 秩相关分析结果显示， Hcy 水平与MMSE 和MoCA 评分呈负相关性（r＝ -0.257，P＝ 0.001；r＝-0.325，P＜0.001）。 以 Hcy 预测 T2DM 合并认知功能障碍的 ROC 为 0.787， SE ＝ 0.037， 95%CI为 0.714 ～0.861，P＜ 0. 001， 最 佳 cutoff 值 为 0. 497， 敏 感 度72.9%，特异度77.1%，可以认为 Hcy 对 T2DM 合并认知功能障碍具有较强的预测作用（78.7%）。 见图1。

图1 血浆Hcy 水平预测T2DM 合并认知功能障碍的ROC 曲线

2.4 T2DM 患者并发认知功能障碍的多因素分析共73例患者。 将单因素分析中具有统计学意义的指标放入多因素Logistic 回归模型中，因已有研究结果显示教育和认知功能相关，故将教育纳入模型。 分析结果显示，高同型半胱氨酸血症、教育为T2DM 患者认知功能障碍的独立危险因素（表2）。 H 型T2DM 患者认知功能障碍的风险较单纯型T2DM 患者增加（OR 13.99， 95%CI4.18 ～46.802），且血浆同型半胱氨酸每升高1 μmol／L，发生认知功能障碍的风险就会相应增加8.5%。

表2 T2DM 患者认知功能障碍的多因素分析

3 讨论

在2 型糖尿病患者中，高同型半胱氨酸血症的患病率较一般人明显升高。 国内外的相关资料表明，血Hcy 水平升高是多种并发症的危险因素，如糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变等［17-20］。 既往有研究显示血浆Hcy 升高与阿尔茨海默病（AD）等认知障碍疾病［21-22］具有相关性。 本研究发现合并有高同型半胱氨酸血症的T2DM 患者的MMSE 和MoCA 评分较单纯型T2DM 患者降低， Spearman 相关分析显示 Hcy 水平与认知功能评分呈负相关性。 多因素Logistic 回归分析结果提示血浆Hcy 水平增高是T2DM 患者认知功能障碍的一个独立危险因素，这与Luis de 等［23］的研究结果相同。

2 型糖尿病（T2DM）与认知功能障碍均是全球范围内多发的慢性疾病，认知功能障碍作为一种糖尿病并发症正被越来越多的诊断［24］。 本研究显示Hcy 对老年T2DM 合并认知功能障碍的AUC 为 0.787，表明Hcy 对糖尿病合并认知障碍具有一定的预测价值。 合并有认知功能障碍的T2DM 患者自我管理能力下降，对护理的依赖性增加，进而形成恶性循环。 目前对于T2DM 合并认知功能障碍的了解有限且缺乏较好的管理及诊疗指导。 本研究提示，在维持H 型T2DM 患者血糖正常的同时，也应该积极降低血Hcy 水平，从而控制危险因素并预防或延缓认知障碍的发生。

高同型半胱氨酸血症就是由于半胱氨酸或蛋氨酸代谢功能障碍形成的。 Hcy 是由一种含硫醇氨基酸，其代谢过程中需要多种辅助因子的参与，如亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）、胱硫氨酸-合酶（CBS），以及叶酸和维生素 B12 等［25］。 关于高同型半胱氨酸血症影响糖尿病患者认知功能下降的机制目前仍无明确结论，但有一些潜在机制已被提出， Hcy 可能有直接神经毒性作用，从而导致细胞凋亡和神经元DNA损伤［26］。 另 外， Hcy 引 起 氧 化 应 激［27］， 使 细 胞 受损［28］，血脑屏障功能被破坏。 Hcy 水平的增高还可能与海马萎缩和白质病变有关［29-31］。 同时有学者认为，Hcy 在糖尿病患者中作为一种氧化因子能够对内皮细胞造成损害［32］，还能够加重胰岛素抵抗，引起大脑的糖代谢率降低［33］，从而导致认知功能受到影响。

本研究中仍有不足之处： （1）研究采用的横断面设计限制了对因果关系方面的推论。 （2）有研究认为某些降糖药物（如二甲双胍）可能对认知状态有所影响，但目前无明确的研究结论，因此本文基本忽略降糖药物对研究结果的影响。 （3）本次研究的样本量较小，尚需扩大样本量深入研究。 因此，未来研究有必要开展大样本的前瞻性研究，以深入探讨Hcy 水平和糖尿病患者认知功能障碍之间的相关性及药物治疗有效性。