基于电子病历系统的老年患者血尿酸与骨代谢指标的相关性探讨

郭玫，毛旭东，周志文，徐娟， 王洪复

1. 复旦大学附属中山医院徐汇医院，上海 200031；2. 上海市松江区泗泾医院，上海 201601； 3. 上海医科大学放射医学研究所，上海 200032

血清尿酸是人体外源性与内源性嘌呤核苷酸分解代谢的最终产物，各种原因导致尿酸的生成增多或排泄减少都会导致高尿酸血症。 人体内血尿酸具有细胞外抗氧化和细胞内促氧化的双重作用。 作为人体血液中最强效的抗氧化剂，血尿酸可以发挥清除氧自由基作用，对神经系统有一定保护作用；然而当其升高到一定水平时可转变为促氧化剂，异常增高的尿酸水平不仅可引起痛风性关节炎和肾脏结石，还可导致血管内皮细胞功能损伤，在心脑血管疾病、糖脂代谢、高血压、进展性肾病等疾病的发生发展中具有一定作用［1-2］。

骨质疏松症是一种以骨量减少、骨微结构改变导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性疾病［3］，在绝经期女性及老年男性中较为多见，是老年患者致残和致死的原因之一。 而且骨质疏松及骨折的医疗和护理，需要投入大量的人力、物力和财力，造成沉重的家庭和社会负担。 随着老龄化进程的加剧，其发病率呈快速上升趋势［4］。 研究表明原发性骨质疏松与氧化应激和循环中抗氧化剂水平下降相关。 近年多项关于健康围绝经期和绝经后妇女及中老年男性的研究显示，血尿酸水平与多部位骨密度呈正相关。 提示正常高水平血尿酸对稳定骨量存在一种保护机制［5-8］，很多学者推断血尿酸可作为一种抗氧化剂预防骨量丢失，为骨质疏松人群提供保护作用，但其具体机制尚不清楚。 骨代谢标志物能动态评估骨代谢状态，可独立于骨密度检测预测骨量丢失和骨折风险，不仅有助于骨质疏松症的诊断与鉴别诊断，还可评估患者的依从性及骨质疏松症的早期治疗疗效［9］。 本文通过医院电子病历（electronic medical records，EMR）数据分析老年患者血尿酸水平与骨代谢生物标志物如骨钙素N 端中分子片段（N-MID）， Ⅰ型胶原羧基端前肽（β-CTX），甲状旁腺激素（parathyroid hormone， PTH）， 25 羟维生素 D3 （25（OH）VitD3）之间的相关性及性别差异，从而对血尿酸影响骨代谢的机制进行初步临床数据探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料经医院伦理委员会批准，经由信息科从复旦大学附属徐汇区中心医院电子病历系统，获取2016年4月—2020年 4月间有完整年龄，性别，血糖，肝肾功能，电解质，骨代谢指标等资料的内科及老年病科住院患者共47 025例，删除年龄小于60岁者4 217例，及重复病例25 445例，剩余病例17 363例，去除肝肾功能显著异常者后10 643例病例数据纳入最后分析。

所有10 643例患者90%合并存在3 种及以上慢性疾患，年龄 60 ～106岁，平均年龄（77.8 ± 9.8）岁；男性4 950例（46.4%），女性5 723例（53.6%）。 所有研究对象均入院后禁食10 h 后采集空腹静脉血，检测血清生化指标（钙、磷、谷丙转氨酶、肌酐、尿酸、空腹血糖、PTH、 25-OH-VitD3、 β-CTX、 N-MID 等）。 其中血清生化指标采用酶法或免疫比浊法，仪器为美国贝克曼AU5800 全自动生化分析仪， PTH 用Autoblo 分析仪化学发光法测定，正常参考值范围 12 ～88 pg／mL。β-CTX、 N-MID 采用 Roche cobase 411 分析仪罗氏诊断产品电化学发光法。 β-CTX 正常参考值范围：绝经妇女 0.112 ～0.738 ng／mL，男性 0.115 ～0.748 ng／mL；N-MID 正常参考值范围：绝经妇女12.8～55 ng／mL，男性 9.6～40.8 ng／mL。 VitD 检测采用美国应用生物系 统 公 司 （ Applied Biosystems） 出 品 的 高 档Lc-MS／Ms-5500型质谱仪金标准方法，可以同时测定25-（0H）-VitD 总含量、 25-（OH）-VitD2 含量和 25-（0H）-VitD3 含量，明显优于酶免法， 25（OH）-VitD 总含量（25（OH）VitD2 ＋25（OH）VitD3）正常参考值范围 30.0～60.0 ng／mL。

1.2 统计学分析采用SPSS 19.0 统计软件包进行统计学分析，应用GraphPad Prism 软件进行图形绘制。计量资料以均数±标准差（）表示；采用独立样本t检验， 计数资料以例数和百分率表示，采用χ2检验；多因素分析采用 Logistic 回归模型。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料和临床特征比较在正常嘌呤饮食状态下，无论男性还是女性，非同日2 次血尿酸水平超过420 μmol／L，称之为高尿酸血症［10］。 将血尿酸浓度≥420 μmol／L 的患者归为高尿酸组，尿酸浓度在119～420 μmol／L的患者归为正常尿酸组［11］。 高尿酸血症检出率为 14.3%（1 522例），其中男性 17.0% （842例），女性11.9%（680例）。 根据临床诊治原则将血尿酸分为八层：A 组 ＜180.00 μmol／L， 622例（5.8%）；B 组 180.00～239.99 μmol／L， 1 687例（15.9%）； C组240.00～299.99 μmol／L， 2 606例（24.5%）； D 组300.00 ～359.99 μmol／L， 2 571例（24. 2% ）， E 组360.00 ～ 419. 99 mol／L， 1 660例 （15. 6% ）； F 组420.00 ～ 479. 99 μmol／L， 863例 （8. 1%）， G 组480.00～539. 99 μmol／L， 364例（3. 4%）； H 组≥540.00 μmol／L， 270例（2. 5%）。 25（OH） VitD3 ＞30 ng／mL为 321例（4.7% ）， 20 ～30 ng／mL 为 1 032例（15. 3%）， 缺乏者 （10 ～ 19 ng／mL） 占 43. 2%，2 925例；极度缺乏者（ ＜10 ng／mL）占 36.8%， 2 489例。 调查对象中，高尿酸血症患者PTH 明显高于尿酸正常者（P＜ 0.05）， 25（OH）VitD3 略高于尿酸正常者，但差异无统计学意义（P＞0.05），而尿酸正常患者的N-MID及β-CTX 明显高于高尿酸血症患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表 1。

从表1 进一步性别分层后可见女性患者的PTH、25（OH）VitD3、β-CTX、 N-MID 均明显高于男性（P＜0.05）。 高尿酸血症者中女性平均年龄显著高于男性，且高于尿酸正常范围者（P＜0.001）。

表1 尿酸及性别分组的一般临床资料比较

2.2 不同尿酸水平骨代谢指标的变化从表2 及图1可见随着血尿酸水平增加， PTH 水平在男女患者中均有显著增加，组内及组间比较差异均有显著统计学意义（P＜0.001），各组女性 PTH 水平均较男性为高。 随血尿酸水平增加， N-MID 先有增加，而在尿酸水平≥480 μmol／L以后均有明显下降趋势，而女性在血尿酸≥540 μmol／L 以后下降趋势更为显著。 而随着血尿酸水平的增加， β-CTX 水平在男女患者中均先有下降趋势，在血尿酸≥480 μmol／L 以后有一个显著上升的趋势，而尿酸 ＜240 μmol／L 及≥540 μmol／L 组，男女均有显著β-CTX 增加，女性显著高于男性。 而25（OH）VitD3在血尿酸 ＜ 240 μmol／L 及≥540 μmol／L 组不论男女均有下降趋势。

图1 血尿酸及性别分组的骨代谢指标变化

表2 尿酸及性别分组的骨代谢指标变化（ ）

表2 尿酸及性别分组的骨代谢指标变化（ ）

尿酸（μmol／L）分组骨代谢指标A 组＜180.00 622 （5.8%）B 组180.00～239.99 1 687（15.9%）C 组240.00～299.99 2 606（24.5%）D 组300.00～359.99 2 571（24.2%）E 组360.00～419.99 1 660（15.6%）F 组420.00～479.99 863（8.1%）G 组480.00～539.99 364（3.4%）H 组≥540.00 270（2.5%）P PTH 53.35 ±47.39 54.57 ±49.32 54.41 ±32.34 57.43 ±31.49 58.13 ±32.68 60.94 ±36.32 71.42 ±51.43 76.95 ±63.85 ＜0.001男51.64 ±51.72 50.52 ±26.81 53.69 ±33.60 55.69 ±28.93 54.82 ±27.48 58.28 ±31.98 64.07 ±39.81 70.31 ±47.68 ＜0.001女54.66 ±43.79 57.14 ±59.18 54.94 ±31.39 58.98 ±33.52 61.90 ±37.40 64.25 ±40.90 81.12 ±62.42 83.78 ±75.64 ＜0.001 N-MID 14.06 ±8.21 15.61 ±10.07 16.28 ±8.48 16.52 ±8.53 16.13 ±8.75 15.65 ±8.47 15.57 ±9.63 14.29 ±8.76 ＜0.001男11.89 ±6.85 12.38 ±6.55 14.35 ±8.04 14.69 ±7.59 14.31 ±6.94 14.74 ±8.29 13.23 ±7.38 13.58 ±6.99 ＜0.001女15.72 ±8.77 17.65 ±11.30 17.68 ±8.52 18.16 ±8.98 18.20 ±10.04 16.78 ±8.56 18.64 ±11.27 15.02 ±10.26 ＜0.001 β-CTX 0.66 ±0.38 0.61 ±0.35 0.58 ±0.36 0.55 ±0.34 0.52 ±0.32 0.52 ±0.36 0.56 ±0.38 0.60 ±0.51 ＜0.001男0.65 ±0.37 0.56 ±0.32 0.57 ±0.37 0.51 ±0.35 0.46 ±0.29 0.48 ±0.33 0.51 ±0.39 0.56 ±0.41 ＜0.001女0.67 ±0.39 0.65 ±0.37 0.59 ±0.34 0.58 ±0.33 0.59 ±0.35 0.57 ±0.39 0.61 ±0.37 0.65 ±0.59 ＜0.001 25（OH）VitD3 11.80 ±7.55 13.12 ±8.07 13.98 ±7.88 14.50 ±8.31 14.61 ±8.46 14.54 ±8.15 14.19 ±9.47 13.10 ±9.89 ＜0.001男11.92 ±6.96 12.13 ±7.10 13.25 ±7.13 13.90 ±7.44 13.90 ±7.25 14.57 ±7.35 14.10 ±9.17 12.69 ±8.06 ＜0.001女11.71 ±7.99 13.82 ±8.63 14.56 ±8.39 15.09 ±9.04 15.49 ±9.67 14.49 ±9.19 14.33 ±9.99 13.56 ±11.64 ＜0.001

2.3 血尿酸及骨代谢指标之间的相关性应用Spearman 相关系数探讨血尿酸及骨代谢指标之间相关性提示血尿酸与N-MID 之间的相关性无统计学意义（P＞0.05），与 β-CTX、 PTH、 25（OH）VitD3 的相关性有统计学意义（P＜0.05）。 但有性别差异，男性血尿酸与 N-MID 之间有正相关关系（P＜0.05）。 见表3。

表3 Spearman 相关系数

2.4 回归分析影响高尿酸血症的因素二元Logistic回归分析显示性别， β-CTX、 PTH、 25（OH）VitD3 是与高尿酸血症独立相关的因素（P＜0.05）。 见表 4。

表4 回归分析影响高尿酸血症的骨代谢因素

3 讨论

随着科学技术进步及人民生活水平的改善，饮食结构和生活方式也发生了很大变化，随之与生活方式相关的慢性病患病率近30年也呈现显著增高趋势，我国高尿酸血症的患病率在近20年增长了10 倍以上［12］。 血清尿酸是人体内源性与外源性嘌呤核苷酸分解代谢的最终产物，腺嘌呤核苷和鸟嘌呤核苷首先可被嘌呤核苷酸磷酸化酶进一步转化为次黄嘌呤和鸟嘌呤，两者再分别经黄嘌呤氧化酶、鸟嘌呤脱氨酶作用生成黄嘌呤，黄嘌呤最后再次被黄嘌呤氧化酶氧化生成尿酸。 约超过三分之二的尿酸经肾脏通过尿液排出体外，其余约三分之一经肠道细菌分解后通过粪便排泄，尿酸的生成增多或排泄减少都会导致高尿酸血症［13］。

首先，本文研究表明老年住院患者中高尿酸血症的检出率为 14. 3% （1 522例），其中男性 17. 0%（842例），女性 11.9% （680例）。 此结果低于上海闵行区慢病平台大数据研究报道的社区老年糖尿病患者中高尿酸血症的检出率20.5%［14］。 考虑糖尿病患者人群中患有高尿酸血症的风险更高，需要进一步研究。 尽管是不同的研究人群，其中老年男性高尿酸血症的检出率相符合（17.2%），但女性（23.0%）结果差异较大，与女性高尿酸血症的诊断标准（≥360 μmol／L）不一致相关。 同时也低于北京地区社区老年人群中的高尿酸血症检出率18.1%（其中男性16.0%，女性以超过 360 μmol／L 为诊断标准检出率为 19.4% ）［15］。 由此可见老年女性高尿酸血症诊断标准的变化对检出率的影响较大，社区老年患者的高尿酸血症患者值得关注，同时也表明有相当一部分的老年女性患者的血尿酸水平介于360～420 μmol／L。 对于无症状高尿酸血症的定义以及绝经后女性是否有性别差异，除了由于尿酸盐在血液中的饱和度为420 μmol／L 不受性别影响及超过此值尿酸盐可析出造成组织沉积的因素外，是否需有进一步心肾骨及其他糖脂代谢影响的性别差异的前瞻性研究为依据，尚需进一步探讨。

其次，本文数据分析发现血尿酸水平与反映营养状况及肾功能的肌酐相关。 研究表明高尿酸血症病人肾小球滤过功能正常时，肾小管功能已受损。 而且血尿酸与24 h 尿尿酸排泄率成正相关，高尿酸血症患者尿尿酸排泄功能均有不同程度受损，也提示肾小管尿酸转运功能受损［16-18］。 另外，人体内的肌酐主要是肌肉代谢的肌酸产生，肌酸作为人体中的一种天然营养素，是制造ATP 的必需物质，可为肌肉进行快速、爆发的动作提供能量。 人体中约有95%的肌酸集中在骨骼肌，其余存在于心脏、脑及睾丸中。 肌酸可由一般食物或营养补充品中获得。 当体内肌酸含量不足时，肝脏、胰脏及肾脏可自行合成少量的肌酸以供使用［19］。 嘌呤代谢酶的活性可被 ATP 耗竭活化， AMP经脱氨酶形成次黄嘌呤核苷酸，次黄嘌呤、黄嘌呤经黄嘌呤氧化酶作用最终分解为尿酸，从而伴随细胞内尿酸升高和高尿酸血症的产生［19-20］。 由此分析血尿酸的增高与营养及肾功能有关，机体对ATP 的需求增多是促进嘌呤代谢的另一因素，组织缺氧越严重， ATP降解代谢越亢进，从而使尿酸生成增加。 再者，缺氧可致使体内糖酵解增加，血中乳酸升高，其经肾脏排泄，能竞争性抑制近曲小管分泌尿酸，使尿酸排泄减少，血清尿酸升高［20］。 此外，3 种尿酸盐转运蛋白葡萄糖转运体 9 （glucose transporter 9， GLUT9）、尿酸盐转运子1 （urate transporter1，URAT1）和三磷酸腺苷结合转运蛋白 G2 （ATP-binding cassette transporter G2 transporter， ABCG2）在尿酸的调节过程中也起重要作用。最新研究发现， ABCG2 遗传变异及功能障碍会降低肠道尿酸排泄，增加高尿酸血症患者痛风风险［21］。 因而在分析高尿酸血症时需分析患者的蛋白质营养状况，肾功能，尤其肌酐、尿微量白蛋白、 24 h 尿酸的排泄量以及机体供氧状况，从而协同分析高尿酸血症的原因。

本研究发现血尿酸与骨代谢指标之间有着密切的联系，与 β-CTX、 PTH、 25（OH）VitD3 均显著相关而且有性别差异。 首先，血尿酸在正常及偏高水平时与β-CTX 呈显著负相关， β-CTX 是骨重建过程中Ⅰ型胶原被降解后释放入血的片段，相对分子质量约为1 000，反映了破骨细胞骨吸收活性。 是各国指南推荐的反映骨吸收敏感性较高的标志物［22-23］。 β-CTX 含量的增高反映了骨吸收程度、骨质流失增加，以致骨质疏松症和变形性骨病的发生，所以临床主要用于检测骨质疏松症或其他骨疾病的抗吸收治疗疗效，因此本研究表明一定范围内的血尿酸水平可抑制骨吸收。但总体与N-MID 相关性无显著统计学意义，骨钙素是人骨中主要的非胶原蛋白，血清骨钙素水平与年龄有密切关系，主要功能是维持骨的正常钙化，是反映骨形成的特异性生化指标。 成骨细胞分泌的骨钙素在调节骨骼矿化、钙平衡和糖脂代谢中发挥着重要作用［23-24］。 N-MID 是全段骨钙素分解后的氨基酸片段，检测的敏感性和重复性更佳，更准确反映骨形成状况［22］。 老年患者骨形成的功能相对较差，血尿酸与其关系非常微弱。 此研究数据发现过高的血尿酸水平（UA≥480 μmol／L）提示破骨细胞活性增强，骨质流失增加，而成骨细胞活性受限，体现在β-CTX 的显著上升， N-MID 的明显下降，以及 25（OH）VitD3 水平的显著下降，总体表明过高的血尿酸水平增加了骨质流失的风险。 在 UA ＜ 240 及 UA≥540 μmol／L 组，25（OH）VitD3在不同性别老年患者中有下降趋势，而β-CTX显著上升。 当血尿酸水平正常或轻度增高时，其作为一种还原性物质，可以防止成骨细胞中活性氧的产生并刺激成骨细胞的分化，从而促进骨骼的形成。 尿酸还可以抑制破骨细胞的产生，并减少破骨细胞前体产生的氧自由基，减少骨吸收。 因此与其他研究结果一致，即一定范围内的血尿酸可通过抗氧化应激而对骨代谢起保护作用，但当血尿酸显著增高时，可形成尿酸结晶而抑制成骨细胞形成，增强破骨细胞作用，增加骨吸收，而加重骨质流失［25］。 老年女性 β-CTX 升高更明显，老年男性N-MID 下降更明显，提示绝经后女性骨代谢以破骨细胞活性增强为主，而男性以成骨细胞活性减弱为主，提示性激素在骨代谢异常中有一定的作用，一方面增龄和雌激素缺乏使免疫系统持续低度活化，处于促炎性反应状态，以及绝经后雌激素水平降低，雌激素对破骨细胞的抑制作用减弱，破骨细胞凋亡减少、数量相对增加，导致其骨吸收功能增强［26］，另一方面雄激素与孕激素对骨代谢的影响也不容忽视，因此性激素与尿酸之间的相互关系及对骨折风险的影响机制需要进一步的临床及基础研究。 因总Ⅰ型胶原氨基端延长肽（PINP）检测在数据提取期间尚未进入医保常规项目，故无此指标的分析。

高尿酸血症组患者PTH 水平明显高于血尿酸正常组患者。 本研究表明血PTH 水平的增高与高尿酸血症发生比率增加的 OR ＝1.005 和 95%CI： 1.004 ～1.007。PTH 是含有84 个氨基酸的碱基单链多肽，主要由甲状旁腺主细胞合成分泌。 PTH 与肾、骨等组织表面的受体结合，促使血钙水平升高，血磷下降［27］。 对维持机体钙磷平衡和调节骨代谢起重要作用。 本文的发现与美国一项国家成人8 136例的人群数据分析发现结果相一致，文章报道去除混杂因素后甲状旁腺激素水平与尿酸水平相关并与高尿酸血症的发生相关［28］。也与马来西亚一项380例马来与中国成人男性的研究结果一致，甲状旁腺激素水平与尿酸水平呈正相关（β ＝0.165，P＝0.001），而且甲状旁腺激素水平的增高与高尿酸血症发生的比率增加相关（OR＝1.045，95%CI：1. 017 ～1. 075，P＝ 0. 002）［29］。 另有 1 项152例肥胖的青年人群（13.2 ～17.8岁）的研究表明PTH 与血尿酸正相关，与 25（OH）vitD3 负相关［30］。

25（OH）vitD3 是维生素 D 在体内的主要活性形式，含量相对较高，且半衰期长，常用以反映机体内维生素 D 状况。 尿酸水平正常时，血尿酸与25（OH）VitD3为正相关关系，但尿酸水平≥480 μmol／L时，尿酸与25（OH）VitD3 呈负相关趋势。 本研究人群平均25（OH） VitD3 水平为缺乏［均值（13. 42 ± 7. 96）ng／mL）］。 此研究支持其他研究结果过高的血尿酸可抑制1α 羟化酶表达，减少活性维生素D 合成，维生素D 缺乏会导致肠道钙吸收减少，肾小管重吸收钙减少，进而导致血钙浓度降低，为了保持血钙正常，反射性引起PTH 分泌增多，其发生的骨代谢过程会造成骨转换增加，增加骨丢失，骨微结构破坏，增加骨折风险［31-33］。 同时，研究表明甲状旁腺激素可抑制ABCG2从而减少尿酸排泄，引起高尿酸血症［21］。 因此，高尿酸血症可一定程度反应ATP 能量代谢及骨骼代偿功能的失衡。

本研究是基于医院电子病历系统的医疗数据的挖据及分析，属于真实世界数据分析的结果，对于解决临床中治疗高尿酸血症的度，即切点有了初步的探索，值得进一步多中心数据整合分析以验证。 另外，此研究属于横断面研究，因此具有一定的局限性，如无体质量指数，无骨密度及骨折情况的数据，及受其他混杂因素，如合并有多种慢性疾病，影响骨代谢的药物史不详等的影响，尚需大样本前瞻性随机对照研究来进一步研究证实。

总之，本文通过电子病历系统的老年患者数据分析发现除了与反映营养状况及肾功能的肌酐有关外，血尿酸水平在正常及略高于正常值范围水平时与β-CTX 呈负相关，与 PTH， 25（OH）VitD3 正相关，提示可抑制骨流失。 但在 UA ＜240 μmol／L 及 UA≥540 μmol／L组，25（OH）VitD3 在不同性别老年患者有下降趋势，而β-CTX 显著上升。 总体表明过高或过低的血尿酸水平对骨健康状态的稳态有影响，有增加骨质流失的风险，值得进一步的基础及前瞻性研究明确其病理机制。