不同剂量美托洛尔联合胺碘酮治疗老年糖尿病合并冠心病心律失常的比较研究

曹志华，张子月，李小凯

1. 西部战区总医院老年干部病房，四川 成都 610083；2. 西部战区总医院干部一科一病区，四川 成都 610083；3. 西部战区总医院肿瘤科，四川 成都 610083

糖尿病在临床中有着患病率高、死亡率高、知晓率低的特点，目前我国糖尿病发病率逐渐增加，且糖尿病患者多数为老年患者，占比38%～50%［1］。 糖尿病患者常存在高血压、血脂紊乱的情况，易并发心、脑血管疾病，也是导致糖尿病患者死亡的重要因素，对患者生命健康有严重威胁［2］。 目前对糖尿病合并冠心病心律失常者治疗重点在于改善心肌供血，故给予扩血管药物极为重要；临床中以β 受体阻滞剂为主进行治疗，可有效阻断过度激活的交感神经系统，进而延缓患者病情进展，美托洛尔则是其中常见的1 种，对心肌缺血具有较好的改善作用［3］。 胺碘酮可用于治疗心律失常、心衰合并心律失常，但其单独使用效果欠佳，在临床中常以美托洛尔联合胺碘酮对心血管疾病患者进行治疗，尤其是冠心病出现心衰和心律失常可获得较为理想的治疗效果。 但有学者曾研究［4］证实，小剂量美托洛尔的治疗效果最佳，然而尚有争议。因而本文在以往研究的基础上探讨小、中、大剂量的美托洛尔联合胺碘酮对糖尿病合并冠心病心律失常患者血流动力学指标、心功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2018年4月—2021年4西部战区总医院收治的107例老年糖尿病合并冠心病心律失常患者的临床资料，其中男66例，女41例，年龄 61～81岁，平均年龄（67.9 ±2.9）岁。 参考既往临床实践和临床资料中的美托洛尔剂量，按美托洛尔不同的治疗剂量分为小剂量组（12.5 mg／d 美托洛尔＋胺碘酮）（n＝38）、中剂量组（25 mg／d 美托洛尔 ＋ 胺碘酮）（n＝35）、大剂量组（50 mg／d 美托洛尔 ＋ 胺碘酮）（n＝34）。 小剂量组中男 22例，女 16例，年龄 61 ～81岁，平均（67.8 ±2.1）岁，糖尿病病程 1 ～12年，平均（6.1 ±1.3）年， NYHA： Ⅰ级6例， Ⅱ级8例， Ⅲ级24例；室性早搏21例，交界性早搏17例；平均空腹血糖（FPG）（9.2 ± 0.1） mmol／L，平均餐后 2 h 血糖（2 h PG）（13.8 ±1.2） mmol／L，平均糖化血红蛋白（8.5 ±0.1）%，平均空腹胰岛素（FIns）（14.6 ±1.2）mUl／L。中剂量组中男 21例，女 14例，年龄 61 ～80岁，平均（67.9 ±2.6）岁，糖尿病病程1～12年，平均（6.4 ±1.2）年， NYHA： Ⅰ级 4例， Ⅱ级 9例， Ⅲ级 20例，室性早搏20例，交界性早搏15例，平均 FPG（9.1 ±0.5） mmol／L，平均2 h PG（13.6 ±1.5） mmol／L，平均糖化血红蛋白（8.6 ±0.3）%，平均 FIns（14.5 ±1.3） mUl／L；大剂量组中男 23例，女11例，年龄 61～80岁，平均（68.1 ±2.8）岁，糖尿病病程 1 ～11年，平均（5.9 ±1.7）年， NYHA： Ⅰ级 5例， Ⅱ级 110例， Ⅲ级 19例，室性早搏 18例，交界性早搏 16例，平均 FPG（9.2 ±0.3） mmol／L，平均2 h PG（13.7 ±1.6） mmol／L，平均糖化血红蛋白（8.4 ±0.6）%，平均 FIns（14.7 ± 1.3） mUl／L。 3 组一般资料构成差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入和排除标准纳入标准： （1）糖尿病符合世界卫生组织（WHO）［5］规定的相关标准，冠心病符合《实用心血管病学》［6］中相关诊断标准； （2）患者年龄＞60岁； （3）相关资料完善。 符合上述所有标准的病例纳入本研究。 排除标准： （1）相关治疗药物过敏者； （2）存在血液、免疫系统疾病者； （3）心、肝肾等器官严重疾病者； （4）治疗前患者存在严重的心力衰竭症状或近期出现心血管事件。 具有上述任1 标准的病例不纳入本研究。

1.3 方法3 组患者均进行常规基础治疗，并给予低糖、低脂饮食干预。 使用二甲双胍（丹东医创药业有限责任公司，国药准字H21022377，规格0.25 g），500 ～1 000 mg／次， 1 次／d。 使用美托洛尔（阿斯利康制药有限公司，生产批号20100169， 规格： 50 mg×20 片），用法： 口服， 1 次／d ＋ 胺碘酮（广东彼迪药业有限公司，国药准字 H44021623，规格： 0.2 g）用法：口服， 100 mg／次， 1 次／d；其中美托洛尔小、中、大剂量分别为： 12.5、 25、 50 mg／d。 3 组均连续治疗 12 周。治疗过程中未使用其他药物，且未出现冠脉PCI 等治疗情况。

1.4 观察指标与方法（1）临床疗效：治疗6 个月后评估并比较3 组临床疗效。 根据美国纽约心脏病学会NYHA 制定的心功能分级［7］及 FPG、 2 h PG、血脂水平改善情况评价疗效，显效：患者心前区或胸骨后疼痛、胸闷等症状消失，心率稳定在正常范围，血糖、血脂控制良好，心功能可达Ⅰ级或心功能提高2 级；有效：患者心前区或胸骨后疼痛、胸闷等症状消失，心率下降趋近于正常范围，血糖、血脂水平有所下降，心功能提高1 级，但未达到2 级；无效：患者心前区或胸骨后疼痛、胸闷等症状好转甚至出现恶化，早搏及心动过速无明显减少，心功能恶化1 级及以上。 总有效率＝（显效例数＋有效例数）／总例数×100%。 （2）血流动力学指标值：在患者治疗前、治疗后12 周、治疗后6 个月使用丹麦Innocor 无创血流动力学检测仪检测患者血浆纤维蛋白原、血浆比黏度及血细胞比容等。（3）心功能指标值检测：治疗前、治疗后12 周、治疗后6 个月检测患者心率、早搏及定 QT 间期离散度（QT-dispersion， QTd），采用超声心电图检测仪［（国械注准20132210081，康泰医学系统（秦皇岛）股份有限公司）］进行检测，将导联连续测量3 个 QT。 （4）预后：观察随访期间患者是否出现不良心性事件，如因心力衰竭而再次入院、死亡（猝死、心性死亡等）。 （5）不良反应：在治疗结束后对患者进行6 个月跟踪随访，记录并观察患者随访期间所出现的不良反应，如心力衰竭、低血压、肠胃道反应、窦性心动过缓和传导阻滞等。

1.5 统计学分析采用 SPSS 20.0 统计软件处理数据。 符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，2 组间比较采用t检验，3 组间比较采用方差分析；计数资料以例数和百分率表示，比较采用Fisher 检验。xP＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组临床疗效比较3 组患者间临床疗效比较，大、中剂量组总有效率明显高于小剂量组（P＜0.05），但中、大剂量组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 3 组患者临床疗效比较

2.2 3 组患者血流动力学指标值比较治疗前， 3 组患者血流动力学指标值差异无统计学意义（P＞0.05），治疗 12 周、 6 个月后， 3 组患者血流动力学指标值均明显降低，而小剂量组纤维蛋白原、血浆黏度、血细胞比容均明显高于中、大剂量组，差异均有统计学意义（P＜0.05），但中、大剂量组间差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表 2。

表2 3 组患者血流动力学比较（ ）

表2 3 组患者血流动力学比较（ ）

注： 与小剂量组同时间点比较， *P ＜0.05；与同组治疗前比较， ＃P ＜0.05。

纤维蛋白原（g／L） 血浆比黏度（mPa·s） 血细胞比容（%）组别治疗前 治疗12 周 治疗6 个月 治疗前 治疗12 周 治疗6 个月 治疗前 治疗12 周 治疗6 个月小剂量组（n ＝38） 386.2 ±0.1 381.3 ±0.5＃ 344.0 ±0.1＃ 3.8 ±1.2 2.7 ±0.9＃ 1.9 ±0.5＃ 54.6 ±1.2 49.0 ±1.2＃ 43.1 ±1.0＃中剂量组 （n ＝35） 386.1 ±0.5 341.0 ±0.6＃* 306.4 ±0.3＃* 3.6 ±1.5 2.0 ±0.6＃* 1.2 ±0.3＃* 54.5 ±1.3 46.8 ±1.1＃* 35.7 ±0.9＃*大剂量组 （n ＝34） 386.2 ±0.3 342.8 ±0.8＃* 308.7 ±0.2＃* 3.7 ±1.6 2.5 ±0.9＃* 1.3 ±0.5＃* 54.7 ±1.3 48.2 ±1.2＃* 40.6 ±0.8＃*F 1.03 36 396.18 357 737.92 0.18 7.06 32.63 0.22 32.86 621.11 P 0.359 ＜0.001 ＜0.001 0.838 0.001 ＜0.001 0.806 ＜0.001 ＜0.001

2.3 3 组心功能指标值比较治疗前，3 组心功能指标值差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，大剂量组心率、 QTd、早搏均明显低于中、小剂量组（P＜0.05），但中、大剂量组间差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表 3。

表3 3 组患者心功能指标值（ ）

表3 3 组患者心功能指标值（ ）

注： 与小剂量组比较， *P ＜0.05；与同组治疗前比较， ＃P ＜0.05。

心率（次／min） QTd（ms） 早搏（次）组别治疗前 治疗12 周 治疗6 个月 治疗前 治疗12 周 治疗6 个月 治疗前 治疗12 周后 治疗6 个月小剂量组 （n ＝38） 99.4 ±9.2 86.2 ±7.5＃ 84.2 ±6.3＃ 61.5 ±16.8 48.9 ±16.7＃ 45.3 ±15.7＃ 1 005.7 ±121.3 213.9 ±56.4＃ 198.6 ±51.2＃中剂量组 （n ＝35） 98.8 ±9.3 77.5 ±6.8*＃ 70.1 ±5.4*＃ 60.9 ±16.7 42.1 ±14.0*＃ 40.2 ±13.1*＃ 1 036.5 ±121.0 168.2 ±42.0*＃ 160.8 ±40.2*＃大剂量组 （n ＝34） 99.0 ±8.9 74.1 ±6.4*＃ 63.0 ±5.1*＃ 61.2 ±16.4 40.5 ±13.6*＃ 37.2 ±12.5*＃ 1 151.6 ±121.4 142.1 ±40.5*＃ 138.6 ±38.5*＃F 0.04 29.48 132.55 0.01 3.26 3.13 1.35 21.43 17.23 P 0.961 ＜0.001 ＜0.001 0.988 0 .042 0.047 0.263 ＜0.001 ＜0.001

2.4 3 组预后比较随访期间死亡4例，其中猝死1例，发生在小剂量组；心性死亡3例，小剂量组2例，中剂量组1例。 因心力衰竭而再次入院6例，其中小剂量组3例，中剂量组2例，大剂量组1例。 3 组心性事件差异无统计学意义（χ2＝3.533，P＝0.170）。

2.5 3 组不良反应比较大剂量组患者不良反应发生率明显高于小、中剂量组（P＜0.05），但小、中剂量组之间差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表 4。

表4 3 组不良反应比较［例（%）］

3 讨论

胺碘酮属于苯并呋喃类衍生物，是β 肾上腺素受体阻滞剂，其通过延长K＋来阻断心肌各个部位的有效不应期以及动作点位，对窦房结自理性消除则反激动有抑制作用，进而在心房颤动及心律控制中有良好的应用效果［8］。 近年来临床药理研究证实，使用胺碘酮治疗冠心病合并心律失常者可不影响患者室内传导，具有频率依赖性，对扭转型室速作用极小，不会加重患者心衰［9］。 但在治疗过程中需要使用心电图检测，以便于剂量调整，保证治疗的安全性。 有研究提出，糖尿病合并冠心病心律失常患者应用胺碘酮联合美托洛尔，可有效改善血压、心率等［10］。 美托洛尔则属于Ⅱ类抗心律失常药物，对于心脏具有选择作用，可阻断肾上腺素受体，减少交感神经活性，调动迷走神经兴奋张力，降低窦性、异位兴奋灶的自律性，刺激抗儿茶酚胺过度释放，从而减轻心率，同时美托洛尔具有一定膜稳定性，缩短动作电位有效不应期和时程，减轻房室传导，从而降低心率［11-12］。 此外，美托洛尔还可使交感神经活性降低，降低心肌耗氧量，改善患者心肌缺血症状［13］。 有研究14］显示，美托洛尔 ＋ 胺碘酮治疗冠心病，相比胺碘酮单独使用可获得更好的治疗效果。 但是美托洛尔的使用量仍无确切的标准。

在本研究中发现，相比小剂量组，中剂量与大剂量组治疗糖尿病合并冠心病心律失常临床疗效更好，分别为85.71%、 94.12%，提示以25 mg／d 或50 mg／d的美托洛尔联合胺碘酮治疗糖尿病合并冠心病心律失常效果更佳，与以往研究结果相符［15］。 针对冠心病合并心律失常患者会引发心肌供血不足，会使器官缺血、缺氧发生变化，从而增加肾脏促红细胞生成素，最终使血流动力学不稳定［16-17］。 血细胞比容作为影响血液黏度的重要因素，其浓度越高，血液黏度越大，会进一步影响心血管的有效灌注，是心肌缺氧、缺血。 治疗12 周、6 个月后各指标值均明显降低，而小剂量组治疗后维蛋白原、血浆黏度、血细胞比容均明显高于中、大剂量组，但中、大剂量组间差异无统计学意义，说明美托洛尔联合胺碘酮可改善血流动力学变化，但中、大剂量美托洛尔联合胺碘酮治疗糖尿病合并冠心病心律失常控制血流动力学作用更好。 研究认为美托洛尔在达到最大耐受剂量的前提下，高剂量与低剂量相比，前者更能改善心功能，且对不良事件的发生差异无统计学意义，应用美托洛尔应尽可能达到最大剂量或最大耐受剂量，从而改善心功能［18］。 本研究在心功能比较中，中、大剂量组患者心功能改善情况也明显优于小剂量组，与以往研究结果相符［19］，提示剂量增加后可进一步改善患者心功能。 但在3 组不良反应比较中可知，大剂量组不良反应明显增加，高于中和小剂量组，提示剂量增加虽然可进一步提高治疗效果，但不良反应也随之增加，建议在临床中根据患者实际情况调整剂量［20］。

综上所述，相比小剂量美托洛尔，中、大剂量美托洛尔联合胺碘酮治疗糖尿病合并冠心病心律失常治疗效果更佳，可有效稳定患者血流动力学，改善患者心功能，但中剂量与大剂量美托洛尔，前者安全性更佳。 本研究通过分析不同剂量美托洛尔联合胺碘酮对糖尿病合并冠心病心律失常的临床疗效，为临床诊疗方案选择提供了理论参考依据，但由于样本量偏小，还需要大样本、前瞻性、综合对照的临床试验来进一步评估此治疗方案的临床应用价值。