10例食管癌患者应用卡瑞利珠单抗致反应性皮肤毛细血管增生症的护理

顿雨卉 张庆芬

（天津医科大学肿瘤医院 国家肿瘤临床医学研究中心 天津市“肿瘤防治”重点实验室天津市恶性肿瘤临床医学研究中心，天津 300060）

卡瑞利珠单抗是程序性细胞死亡之蛋白-1（PD-1）抑制剂，与PD-1受体结合后阻断PD-1/PD-L1信号通路的传导，解除免疫抑制从而发挥抗肿瘤的作用[1]。近年来，卡瑞利珠单抗在治疗经典型霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、非小细胞肺癌和食管鳞癌取得了显著效果，但同时也出现了诸多免疫相关不良反应(immune-related adverse events，irAEs)。反应性皮肤毛细血管增生症（reactivecutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP）是卡瑞利珠单抗较为独特的irAEs[2]。研究表明，RCCEP的发生机制可能是卡瑞利珠单抗过度激活免疫功能，使皮肤组织内促血管生长因子与抑制血管生长因子之间的动态平衡失调，从而促进局部毛细血管内皮细胞的良性增生，是皮肤的免疫应激性反应，其发生率高达77.1%[3]。现将我科10例食管癌同步放化疗应用卡瑞利珠单抗患者发生RCCEP的护理总结如下。

1 临床资料

2021年1—9月入住我科10例食管鳞癌同步放化疗患者，男7例，女3例，年龄54～67岁。临床分期II～IV期，病变部位食管颈段3例，中上段5例，下段2例。接受卡瑞利珠单抗治疗次数最少的为1次,最多的为12次。本组患者均采用卡瑞利珠单抗治疗,每个疗程接受剂量为200 mg，每3周1次,静脉滴注。同时给予同步调强放疗，GTV 5 040 Gy，1.8～2.0 Gy/f，5次/周。其中6例患者联合紫杉醇+顺铂方案化疗，每周1次；4例患者联合白蛋白紫杉醇+顺铂化疗，每3周1次。输注前,进行血常规、电解质、肝肾功能、凝血功能、甲状腺功能、心电图、CT等检查，检查合格者方可用药。

2 卡瑞利珠单抗治疗原理与方法

2.1治疗原理 卡瑞利珠单抗是采用重组技术在中国仓鼠卵巢（Chinese hamster ovary cell，CHO）细胞系中表达的一种人源化单克隆抗体，与程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）受体结合，阻断PD-1/程序性死亡受体配体1（pro-grammed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）的结合从而重新激活T细胞，并产生持续的抗肿瘤效应，抑制肿瘤生长[4]。

2.2用药方法 根据卡瑞利珠单抗同步放化疗对比安慰剂联合用于同步放化疗不可手术局部食管鳞癌治疗Ⅲ期临床试验研究标准。卡瑞利珠单抗药物必须保存在2~8℃冰箱中,不能冷冻结冰和摇晃，使用5 mL 0.9%氯化钠注射液稀释,溶解过程中轻轻倒置混匀，不可摇晃，溶解后加入到100 mL 0.9%氯化钠注射液中，现用现配。输注前30 min内给予苯海拉明20 mg抗过敏治疗。静脉给药时,使用无菌,无热源,非PVC过滤输液器(过滤孔径0.2～1.2 μm)，输注时使用输液泵控制速度在30～60 min内输毕。单独用药，不能同时与其他药物同路静脉输注，输注后予0.9%氯化钠100 mL冲洗静脉通路。用药时密切观察患者病情变化，严格监测生命体征，密切监视输注部位有无渗液、漏液等，观察用药后不良反应。

3 RCCEP的临床特点和分级标准[2]

3.1临床特点 按照外观形态，大致分为“红痣型”“珍珠型”“桑葚型”“斑片型”和“瘤样型”5种类型，同一患者身上，可以见到多种形态，初始往往为鲜红色点状，直径≤2 mm（“红痣型”），少数为“斑片型”或“桑葚型”；部分“红痣型”可逐渐发展为“珍珠型”，颜色鲜红或暗红，易破溃出血；少数“珍珠型”结节可增大发展为“瘤样型”（直径＞10 mm）。

3.2分级标准1级:多个或单个结节，其中最大结节直径≤10 mm，伴或不伴破溃出血；2级：多个或单个结节，最大结节直径＞10 mm，伴或不伴破溃出血；3级:全身泛发性皮肤结节，并发皮肤感染；4级:多发和泛发，威胁生命；5级:引起死亡。

4 本组患者发生RCCEP情况

4.1临床特点与分级情况 本组患者“红痣型”2例，均为1级；“珍珠型”3例，其中1级2例，2级1例；“桑葚型”3例，其中1级1例，2级2例；“瘤样型”2例，均为2级。

4.2出现时间1例于首次用药当天出现，2例于用药第5天出现，2例于用药第18～21天出现，3例于用药第35～40天出现，1例于用药第60天出现，1例于用药第72天出现。由于同一患者身上可出现多种形态RCCEP，类型间可转变。

5 护理

5.1出血相关护理

5.1.1发生出血护理 部分患者RCCEP瘤体较大，或合并自身血象情况出现RCCEP破溃出血。1例“珍珠型”RCCEP患者放化疗后出现骨髓抑制，血小板降低，患者胸前散在RCCEP出血，数量增加及时间较之前延长，遵医嘱给予凝血酶冻干粉局部止血，同时破溃处给予无菌纱布覆盖，患者当日破溃出血停止结黑色血痂。指导患者保持床单位整洁、干燥、柔软，及时清扫皮屑及残渣，有污渍及时更换，避免摩擦结节再次破溃出血。患者连续3日用药后复查血象合格，同时RCCEP未再出血。肛门特殊部位结节由于位置隐匿不易发现，1例“珍珠型”RCCEP患者肛门处出血淋漓不止，与痔疮鉴别诊断后，医生确诊为RCCEP破溃出血，遵医嘱给予云南白药粉止血，用无菌敷料覆盖。嘱患者排便后用柔软纸巾擦干净后再用清水清洁肛门，涂抹氧化锌与炉甘石洗剂保护，预防性应用莫匹罗星软膏避免感染。氧化锌软膏具有消炎、收敛等功效，有助于加快皮肤创面表皮生长，涂于皮肤表面可形成一层保护膜，防止体液、粪便接触创口，促进创面愈合[5]。患者肛门结节2天后萎缩结痂未再出血，肛周皮肤保护良好。

5.1.2出血感染的护理1例前臂“桑葚型”RCCEP患者，放疗期间出现白细胞下降，白细胞1.68×109/L，RCCEP破溃后出现破溃化脓感染。遵医嘱给予生白细胞治疗，同时给予头孢哌酮钠舒巴坦钠3 g+100 mL生理盐水静脉输注消炎治疗，每12小时1次，RCCEP处用碘伏消毒后，再次用盐水清洗，用无菌棉签清除表面脓液，以无菌纱布覆盖。嘱患者保持创面清洁、干燥，避免摩擦。3日后RCCEP结痂，伤口愈合。患者复查血象，白细胞正常。

5.1.3预防出血护理RCCEP表皮质脆较易破溃出血，指导患者穿着宽松、舒适、棉质衣服，勤剪指甲，勿抓挠皮肤。嘱患者使用清水或中性肥皂液清洁皮肤，水温适宜，避免清洗过程中抓挠和揉搓。讲解RCCEP出血的严重性，嘱患者进食高维生素，高蛋白饮食，注意合理膳食，提高抵抗力，注意休息，劳逸结合。2例患者颈部躯干散在“红痣型”RCCEP，遵医嘱用无菌棉签蘸取炉甘石洗剂涂抹在结节处，嘱患者待洗剂干燥后再穿衣服，2天后结节萎缩消失。1例男性患者面部“桑葚型”RCCEP，嘱其禁止使用刀片剃须刀，建议使用电动剃须刀，有结节处禁止剃须剃发，洗脸时注意避开结节处，该患者RCCEP未破溃。食管癌放疗患者用头颈胸热塑膜保持体位减少放疗损伤[6]，但是热塑膜压迫食管癌放疗患者的头颈部皮肤，增加了头颈部RCCEP破溃出血的风险。嘱患者在放疗过程中舒缓呼吸，减轻焦虑，避免皮肤与模型相互摩擦。与放疗技师沟通，嘱其放收热塑模时动作轻柔，避免暴力压迫结节，本组5例头面颈部RCCEP患者无结节破溃出血。食管癌患者由于放疗过程中辐射能较大，常会造成皮肤放射性损伤，1例患者颈部有散在“珍珠型”RCCEP同时伴有Ⅰ级放射性皮炎，表现为局限性红斑、脱屑色素沉着，皮肤干燥质脆，增加了RCCEP出血的风险，给予炉甘石洗剂与康复新液1:1混合后擦于皮损处，无菌纱布用康复新浸湿，湿敷于皮损处，操作时严格无菌操作，湿敷30 min，每日2次。康复新对炎症引起的组织水肿和渗出具有明显的抑制作用，并有显著镇痛作用[7]。嘱患者保持射野区皮肤清洁和干燥，禁止使用刺激性沐浴液、痱子粉、酒精等，避免阳光照射。患者5~7天皮肤干燥症状较前好转，皮肤弹性增加，RCCEP结节萎缩结痂脱落，未出血。化疗期间深静脉置管时，在置管前详细评估穿刺点周围皮肤，避开结节穿刺，贴膜处有RCCEP时用无菌纱布覆盖再贴膜，尽量避开与贴膜直接接触，留置导管患者均无结节破溃发生。1例患者上臂处有“桑葚型”结节，外周静脉穿刺时，穿刺部位和止血带结扎避开结节处，避免拍打和揉搓局部皮肤，减少止血带结扎时间，不可结扎过紧，该患者RCCEP无破溃出血。1例鼻翼处“瘤样型”RCCEP食管癌患者由于进食困难需保留鼻胃营养管来保证营养摄入，为妥善固定导管，用3M胶布高举平台法粘贴，在粘贴时避开RCCEP处，每日给予更换胶布，更换前用湿纸巾清洁皮肤，保持皮肤清洁干燥，患者带管期间RCCEP无破溃出血。1例患者腋下“瘤样型”RCCEP，为避免肢体活动摩擦结节，结节处用多层纱布覆盖包扎。嘱患者避免此侧肢体大幅度活动，睡觉时避免此侧卧位，以免压迫结节，该患者RCCEP未破溃出血。

5.2手动阻断血供护理 本组1例患者鼻翼处RCCEP呈“瘤样型”改变，形态为蒂细瘤大，予以结扎处理。在结扎瘤体前充分了解患者病情，明确是否有自身免疫系统疾病、乙肝、梅毒等传染病，评估患者凝血功能、肝肾功能指标是否合格，向患者讲解操作过程与注意事项，告知过程中无疼痛等不良感受，会保留结扎线一段时间，使患者保持良好心态，缓解焦虑，增加信心。操作时严格执行无菌操作，用2%的葡萄糖酸氯己定醇充分消毒，消毒范围瘤体周围10 cm×10 cm，用无菌棉线进行蒂部结扎，结扎后瘤体颜色由鲜红色渐转为暗黑色，结扎有效。嘱患者每日清水清洁皮肤，棉线可自行脱落，不必担心与焦虑，避免抓挠，每日瘤体部分消毒2次。6天后瘤体因缺血收缩，结痂自行脱落，局部用修复素喷剂保护创面促进愈合，皮肤未遗留明显瘢痕。1例患者腋下“瘤样型”结节，由于瘤体蒂部较粗壮，一次结扎瘤体未脱落，但蒂部较前变细，协助医生在无菌操作下用无菌剪刀剪掉瘤体，使用无菌敷料压迫止血，出血停止后用创口贴保护。5天后创口愈合，创面平坦。

5.3靶向药抑制治疗护理 对于1例重度难治性RCCEP，暂停卡瑞利珠单抗治疗，遵医嘱给予甲磺酸阿帕替尼250 mg口服，每日1次，餐后半小时服用，直至RCCEP完全消退。甲磺酸阿帕替尼（AM）是一种小分子酪氨酸激酶的抑制剂，能够选择性抑制血管内皮细胞生长因子受体2的酪氨酸激酶活性，可以抑制肿瘤血管生成。文献报道，卡瑞利珠单抗联合抗血管生成药物的RCCEP的发生率较低[8]。服药期间遵医嘱密切监测患者血常规、肝肾功能、电解质和皮肤反应，每天监测血压，患者服药10天后发生血压升高，通过合并服用硝苯地平血压得到良好控制。由于甲磺酸阿帕替尼有出血风险，每天检查患者皮肤，并记录RCCEP发生的部位、大小、形态，及时发现出血部位并处理。患者服药期间未发生RCCEP出血，2周后RCCEP逐渐消退，1个月后消失。

5.4出院指导及随访 建立患者微信群，由护士长、主治医生、药剂师、责任护士、心理咨询师、用药患者和家属组成。指导患者出院后定期复诊检查和自我监测。用药期间患者每周监测血象。医生根据检查结果及患者病情进行综合评估,及时提出解决方案。心理咨询师向患者讲解RCCER是卡瑞利珠单抗特有的不良反应，继续用药会逐渐适应，结节可逐渐减少甚至消失，停药后大约1~2个月也会自行消退[9]，而沉重的心理负担会对用药产生抵触心态，不利于病情的治疗。及时给予患者心理疏导和耐心安慰，讲解成功案例，给患者提供精神上的支持，鼓励患者诉说自己感受，主动关心帮助患者，使患者积极接受治疗和护理，树立战胜疾病的信心，促进治疗顺利完成。责任护士每周随访患者健康状况、用药情况、营养、心理情绪、化验检查，及时解答患者疑问，给予健康宣教。本组2例患者出院后出现血象降低，1例出现RCCEP破溃感染，及时通知主治医生，及时用药，3天后患者化验指标趋于正常，感染得以控制。

6 小结

RCCEP发生率高，目前还没有特效治疗方法，采取局部对症治疗有良好的效果。在积极治疗RCCEP同时也要关注患者心理问题，患者在治疗原发病的同时还要面对进展性皮肤反应，部分患者出现紧张、焦虑、抑郁等不良情绪。护士通过对患者个体化的健康教育和用药指导，使患者消除心理上的障碍积极配合治疗。