L-抗坏血酸-2-磷酸酯合成工艺研究进展

孙瑞君，慕金凤

（宁夏启元药业有限公司，宁夏银川 750011）

维生素C 是动物维持生命和生长发育必不可少的物质，然而大部分动物不能自身合成维生素C 或合成不足，必须从食物中摄取。而由于维生素C 的不稳定性，在饲料的实际生产中常超量添加，造成饲料成本常大幅度提高。为了避免上述问题，国内外人士进行了大量研究，研制出了维生素C 衍生物—L-抗坏血酸-2-磷酸酯（以下简称VC 磷酸酯），从根本上解决了VC 易氧化的问题。VC 磷酸酯进入肠道内被肠道内的磷酸酯酶水解生成维生素C 而吸收，利用率极高，并受光、热、无机盐等物理、化学因素影响小，在各种饲料和多维的生产过程中损失小，使用后可以大大提高养殖业的效益[1]。

自1961 年Cutolo 和Larizza 首次研究了L-抗坏血酸磷酸化开始，大量的抗坏血酸磷酸盐和磷酸酯被合成，其中大部分已被综述。其中包括2-单磷酸酯（AsMP）、2-二磷酸酯（AsDP）、6-磷酸酯、2-苯基磷酸酯和3-苯基磷酸酯等[2]。

1 L-抗坏血酸-2-磷酸酯合成工艺

目前，VC 磷酸酯化主要有四种方法：一是以三氯氧磷为磷酸酯化剂，二是以磷酸盐为磷酸酯化剂，三是以五氧化二磷为磷酸酯化剂制备L-抗坏血酸-2-磷酸酯，四是以维生素C 磷酸化酶作为催化剂的制备方法。

1.1 三氯氧磷磷酸酯化法

早期，有美国专利、欧洲专利及日本专利公开了以三氯氧磷为磷酸酯化试剂制备VC 磷酸酯的方法，三氯氧磷为磷酸酯化剂制备法是以L-抗坏血酸为原料，与丙酮进行缩酮反应生成5，6-氧-异亚丙基-L-抗坏血酸，将5、6 位上的羟基保护起来。接着用吡啶溶解，氢氧化钾调节pH 值，滴加三氯氧磷反应，蒸去吡啶后多次除盐，浓缩，再进行阳离子树脂交换，收集洗脱液，加氢氧化镁反应，最后低碳醇晶析过滤干燥完成。产物主要是L-抗坏血酸-2-单磷酸酯，副产物主要为L-抗坏血酸-3-磷酸酯及2-焦磷酸酯，整个过程比较复杂且添加的有机溶剂多，反应过程会产生大量盐酸盐副产物，须经多步脱盐纯化，成本高，并会对环境造成污染[3]。

1.2 磷酸盐磷酸化法

根据pH 的变化将磷酸盐磷酸化法反应过程分为三个阶段：（1）pH 值＜7.0，是维生素C 和Ca（OH）2反应生产维生素C 钙的过程；（2）pH 在7.0～8.0，是由维生素C 钙合成三聚磷酸酯的过程；（3）pH 在8.0～12.0，是由三聚磷酸酯降解为二聚磷酸酯或单聚磷酸酯的过程。

陆文灿等[4]研究了采用磷酸盐磷酸化生产L-抗坏血酸-2-磷酸酯的生产工艺优化，通过研究反应原料配比、pH 值、反应时间、反应温度以及设备参数等影响因素，解决了生产过程中的含量偏低、固化后太硬、成品均匀度及色差问题。詹志春[5]发明了一种维生素C-磷酸酯的生产方法，将氢氧化钙与氢氧化钠按7～11:1 的比例配制好，加入维生素C，调节料液pH 为8～10，再加入催化剂降温合成，降温后加入三偏磷酸钠，保温数小时，合成结束。合成物用闪蒸干燥机干燥，制粒分筛，得成品。本工艺优点是在合成时加入催化剂氯化钙，实现低温、快速合成，成品含量稳定在36%～38%。张士莹等[6]针对L-抗坏血酸结构不稳定、易被氧化的问题，研究了L-抗坏血酸-2-三聚磷酸酯的制备工艺，得出最佳制备条件：以L-抗坏血酸为原料，以三偏磷酸钠为磷化剂，n（L-抗坏血酸）：n（三偏磷酸钠）为1:1.4，催化剂添加量为5%，溶液pH 值为9，反应温度控制在25 ℃，经过滤，喷雾干燥等工序得到L-抗坏血酸-2-三聚磷酸酯固体产品，收率达80%以上。黄强等[7]通过L9（33）正交实验研究了VC 磷酸酯的最佳合成工艺条件，即VC：三偏磷酸钠为1：0.9，反应体系pH 为8.3，反应温度28 ℃。合成的VC 多聚磷酸酯效价达到42.3%，VC 转化率达到75.6%。

河北华北制药华恒药业有限公司的宋海英等[8]通过单因素及正交实验，对L-抗坏血酸与三偏磷酸钠在无催化剂存在下反应制备高效价的L-抗坏血酸-2-单磷酸酯的工艺进行了研究。结果表明：n（L-抗坏血酸）：n（三偏磷酸钠）=1：0.392，n（L-抗坏血酸）：n（氢氧化钠）=1：0.7，n（L-抗坏血酸）：n（氢氧化钙）=1：0.8，溶液pH 值为9，反应温度45 ℃，有效VC 含量为41.8%，L-抗坏血酸-2-单磷酸酯的含量为38.3%。该工艺无需催化剂，三偏磷酸钠加入量少，有效VC 和L-抗坏血酸-2-单磷酸酯含量高，反应液成冻快，适合闪蒸干燥以及分离提纯化妆品级L-抗坏血酸-2-单磷酸酯盐。王敬臣等[9]采用单因素及正交实验研究了在敞开系统中，各种因素对以维生素C 为原料在水溶液体系中磷酸盐磷酸化反应生成维生素C 多聚磷酸酯的影响，结果表明，最佳反应条件：维生素C 含量95%～100%，三偏磷酸钠含量70%。维生素C 与三偏磷酸钠的质量比1：1.1，维生素C 与氯化钙的摩尔比1:0.075，反应温度40～50 ℃，反应溶液pH=10，维生素C 多聚磷酸酯的效价可达到36.87%，收率达96.84%。

张越等[10]研究了L-抗坏血酸与磷酸化试剂在水介质中制备L-抗坏血酸-2-单磷酸酯和L-抗坏血酸-2-三聚磷酸酯，当n（L-抗坏血酸）:n（三偏磷酸钠）:n（催化剂）=1.000:1.200:0.150、溶液pH 为8 时，L-抗坏血酸-2-三聚磷酸酯的收率为71.34%，VC 效价为32.10%。刘兰甫等[11]为了制备不同效价的VC 聚磷酸酯，对VC 与三偏磷酸钠在水介质中反应制备效价为40%的VC 聚磷酸酯工艺进行了研究，在小试及放大实验的基础上，进行了工业性试生产。当n（VC）:n（三偏磷酸钠）为1:1.1，w（催化剂）为10%、溶液pH 为9 时，VC 聚磷酸酯的效价高于40%，收率为73.8%。

综上所述，许多学者专家都对磷酸盐磷酸化的方法做了优化，相比其他工艺而言，此方法污染小，操作简单。但磷酸盐磷酸化法依然存在问题，如含量偏低、固化不稳定、成品色泽深以及成品均匀度不好等问题，依然存在很大的优化空间。

1.3 五氧化二磷磷酸酯化法

邢振堂等[12]以L-抗坏血酸为原料，五氧化二磷和碱土金属氢氧化物、碱金属氢氧化物、碱土金属氧化物以适当的比例配制成性质相对稳定方便使用的磷酸酯化剂、以水为反应介质进行酯化反应，制得L-抗坏血酸-2-磷酸酯及其盐。但此方法操作难度大，干燥之前需要预处理的步骤，且加入有机试剂，干燥采用喷雾干燥，效率低，且会污染环境，不宜大规模生产。

1.4 维生素C 磷酸化酶作为催化法

江南大学的吴静等[13]发明了一种高效生产维生素C-2 磷酸酯的方法，利用产维生素C 磷酸化酶的重组菌株，在一定条件下添加乳糖进行诱导，诱导培养后收集菌体，将菌体加入到一定浓度的维生素C 和焦磷酸钠转化液中，在适宜的温度和pH 条件下进行转化，得到了一定量的维生素C-2 磷酸酯溶液。此方法虽反应条件温和，但前期诱导难度大，耗时长，且目前还处在实验阶段，尚未投入大规模生产，因此，此方法仍需进行优化并推广。

2 结语

在“限抗”的大环境下，L-抗坏血酸-2-磷酸酯作为一种重要的维生素类饲料添加剂，其生产工艺的优化显得无比重要。生产过程控制差、含量低、质量不稳定、成本高等将是今后L-抗坏血酸-2-磷酸酯生产所面临的重要课题。通过不断的研究与开发，将使L-抗坏血酸-2-磷酸酯生产技术达到世界先进水平，并以优质、高产、价廉的优势占领竞争激烈的国际市场。