基于数据挖掘中药复方专利治疗鼻出血的用药规律研究

吕秋菊

（苏州大学附属儿童医院药剂科，江苏 苏州 215000）

鼻出血（nasal bleeding）是耳鼻喉科常见急症之一，可发生于任何年龄，且儿童发病率高于成人[1]。中医称其为“鼻衄”“鼻红”“鼻洪”“倒经”[2]，轻者仅见涕中带血，伴或不伴有头晕、乏力等症状，重者可引起失血性休克而危及生命。目前西医常用鼻孔鼻腔填塞法、血栓栓塞术等治疗该疾病，但存在价格昂贵、患者依从性差等弊端。中医治疗具有经济、副作用小等优点。因此，研究中药治疗鼻出血具有很大的临床价值[3-5]。国家复方专利中药多为医生或民间用药的经验总结，历经长期临床实践的考验，具备较强的科学性和适用性。本研究拟通过挖掘中药复方专利治疗鼻出血的用药规律，以期为临床治疗鼻出血提供新的用药参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源 以国家知识产权局专利检索及分析系统为数据信息来源，“高级查询”中选择“发明授权”与“发明公布”，限定分类号为“A61P”，以“鼻出血”“鼻血”“鼻衄”“鼻洪”“鼻红”“倒经”为关键词进行检索，检索时限为自建库至2022年4月10日。

1.2 纳入标准 治疗鼻出血的中药复方专利；含有中药提取物的复方专利；专利项目名称未说明，但内容涉及到鼻出血的专利。

1.3 排除标准 饮料、食品、营养类专利；中药外用、贴敷专利；单味中药、中西药复方专利；治疗病种出现合并的专利；预防性疾病专利。

1.4 数据规范 药品名称参照2020版《中华人民共和国药典》或按照《中华本草》《中药大辞典》进行规范，若均未收载，则保留原名称；组成相同、剂型、制法、用法等不同，处方仅录入1次；四气为寒、凉、温、热、平，将“微寒”“大寒”归为“寒”，“微温”“大热”分别归为“温”“热”；五味按照辛、甘、酸、苦、咸、涩、淡进行归类。

1.5 数据分析方法 应用Excel进行用药频次及药性分析；应用SPSS Modeler18.0对频次≥5的药物进行关联分析，设置最大前项数为2，支持度≥5%，置信度≥80%，得出药物配伍规律，应用Cytoscape 3.9.0对关联规则进行可视化，构建中药共现网络图，并进行拓扑分析，得出degree值较高的核心药物，degree值越大节点越大、颜色越深；中药共现强度越高连线颜色越深；应用SPSS 22.0对中药频次≥10的中药进行聚类分析。

2 结果

2.1 单味药频次分析 本研究共纳入专利156个，涉及434味中药，总频次1576次，涉及的中药品种众多，而代表性中药和配伍关系较集中，而暴马子、笔筒草等用药频次＜5的药物虽种类较多，但大多为地方特色药，临床不常使用，高频药物（频次≥20）功效归类为清热药、止血药与补虚药，频次最高的前5味为白茅根、地黄、甘草、黄芩、侧柏叶，见表1。

表1 鼻出血中药复方专利中高频药物及其功效分类

表1 鼻出血中药复方专利中高频药物及其功效分类

2.2 单味药性味与归经分析 分析频次≥5药物的性味归经，结果显示，治疗鼻出血的中药药性多为寒（63.36%），味多为苦、甘（36.57%、35.64%），归肝、肺、胃经（21.14%、19.52%、13.60%），见图1。

图1 单味药性味与归经分析频率分布图（频次≥5）

2.3 关联规则及复杂网络分析 对频次≥5的药物进行关联规则分析，具有较强关联规则的药对组合见表2。基于药对组合关联规律，运用Cytoscape 3.9.0构建中药共现网络图（图2），其中地黄、白茅根、甘草节用药频次较高；地黄与白茅根、黄芩、牡丹皮联系较为紧密，而白茅根与甘草、仙鹤草、黄芩联系较为紧密，推测白茅根、地黄、黄芩等为治疗鼻出血的核心药物。

图2 中药共线网络图

2.4 聚类分析 运用SPSS 22.0对频次≥10的中药进行系统聚类分析，设置Pearson相关性度量区间距离，共聚为5类，聚类1由知母、石膏、熟地黄组成，具有清胃热、滋肾阴的功效；聚类2由黄芪、白术、当归、墨旱莲、阿胶、大黄、黄连、牛膝、赭石组成，具有健脾益气、降逆止衄的功效；聚类3由甘草、薄荷、赤芍、菊花、桑叶、栀子、芦根组成，具有清肺泄热、凉血止血的功效；聚类4由藕节、白芍、白茅根、仙鹤草、黄芩、地榆、地黄、牡丹皮、麦冬、玄参、侧柏叶组成，具有清热养阴，凉血止血功效；聚类5由血余炭、大蓟、白及、茜草组成，具有凉血、化瘀、收敛止血功效，聚类分析结果见图3。

图3 鼻出血中药复方专利聚类分析

3 讨论

“鼻出血”多称为“鼻衄”，属中医“血证”范畴。《疡科心得集·卷上》云：“鼻衄者，或心火、或肺火、或胃火……有因六淫之邪……有因七情所伤……有因过食膏粱积热而致者”，阐明鼻出血多由火热迫血妄行，正气亏虚，饮食不节所致，涉及心、肺、胃等[6-8]。现代医家在古人研究的基础上对其病因病机进行了补充和完善。现临床将鼻出血分为肺经热盛、胃火炽盛、肝火上炎、阴虚火旺、脾不统血6种证型。在治疗方面，王雷等[9]将《丹溪心法附余》记载的“治崩三法”用于不同分期的鼻出血治疗，“初用止血以塞其流，中用清热凉血以澄其源，末用补血以还其旧”，即急性加重期，治当采用“急则治其标，缓则治其本”的原则，选择止血、清热、化瘀等药物，稳定期治当采用“先止血，后补虚”的治疗原则，以扶正为主，选择止血、补虚等药物，因此，治疗鼻出血应注重辨证论治。

本研究频次分析结果显示，高频药物主要为清热药、止血药、补虚药3类，该结果与该疾病血热出血或正虚的核心病因一致，亦与其“治崩三法”不同分期辨证施治的治则相和。网络拓扑分析结果显示，白茅根、地黄、黄芩等为治疗鼻出血的核心药物。分析认为，白茅根具有凉血止血、清热利尿的功效，其止血作用与内源性、外源性凝血酶和内外源共同途径有关[10]；地黄具有清热凉血，养阴生津的功效，研究显示[11]，地黄不仅能改善血热出血大鼠异常的血液流变学和凝血系统指标，还能缩短小鼠出血和凝血时间；黄芩具有清热燥湿、泻火解毒、止血、安胎等功效[12]。本研究药物性味归经分析结果显示，治疗鼻出血的药物药性以苦寒为主，辅之以甘；归经以肝经为主，肺经、胃经次之。苦寒降泄，甘能补益，该结果与《景岳全书》中“治当清降”及《类证治裁》中“照虚损治”的治则一致。归肝、肺、胃经亦符合中医基础理论。“肝藏血”表明肝与血息息相关，不论是肝火上炎等实证还是肝阴不足等虚证，均会生热动血。《外科正宗》云：“鼻中出血，乃肺经火旺，迫血妄行，而从鼻窍出”，阐明了鼻出血与肺经火邪的相互关系。《寿世保元》有：“衄血者，鼻中出血也，阳热沸郁，致动胃经，胃火上烈，则血妄行，故衄也。”以上结果不仅体现了鼻出血的病因病机，更揭示了中医药辨证施治、对症下药的特点。

据关联分析及网络分析，白茅根、地黄、黄芩等为核心治疗药物。从配伍来看，功效基本为清热止血、滋阴凉血、清肺止血，适用于血热鼻衄、阴虚鼻衄、肺热鼻衄。如：“仙鹤草-黄芩=＞白茅根”具有凉血止血的功效，适用于血热出血；玄参-麦冬=＞地黄”具有滋阴凉血的功效，适用于阴虚火旺出血；“桑叶-栀子=＞侧柏叶”具有清肺凉血的功效，适用于肺热出血。聚类分析结果共聚为5类：①“知母，石膏，熟地黄”：为玉女煎加减，适用于胃热阴虚，虚火上炎导致的鼻出血；石膏清泄胃火，熟地黄滋肾补阴，二药合用，清火而滋水，虚实兼顾，知母助石膏清胃火；②“黄芪，白术，当归，墨旱莲，阿胶，大黄，黄连，牛膝，赭石”：适用于脾虚之鼻衄；方中黄芪、当归，具有益气生血之功，白术益气健脾，加强脾统血作用，墨旱莲养阴清热，阿胶止血补血，以上药物共凑气血双补之效；大黄、黄连取自大黄黄连泻心汤之意，大黄通腑泄热，黄连善清心、脾胃之火，胃气下泻，心火则消；代赭石和牛膝均可助火下行；此外，大黄、黄连等性味苦寒，当归、黄芪、白术，性甘温，能一定程度上调和苦寒之弊，保护脾胃；③“甘草，薄荷，赤芍，菊花，桑叶，栀子，芦根”：为桑菊饮加减，适用于肺热型出血；方中薄荷、菊花、桑叶辛凉清透，宜散风热，甘草宣降肺气，利咽止咳，芦根清热生津，赤芍凉血止血，栀子清泄三焦郁火，导热下行；④“藕节，白芍，白茅根，仙鹤草，黄芩，地榆，地黄，牡丹皮，麦冬，玄参，侧柏叶”：该组方为止衄饮加减，适用于阴虚内热、迫血妄行之出血证；方中玄参、麦冬、地黄组成增液汤，是滋阴润燥代表方剂；此外，黄芩清热，白茅根、牡丹皮凉血，藕节、仙鹤草、侧柏叶、地榆止血，白芍滋阴；⑤“血余炭，大蓟，白及，茜草”：适用于各种出血证；方中血余炭化瘀止血，白及收敛止血，大蓟、茜草凉血化瘀止血。综上，聚类结果涉及的处方：玉女煎、大黄黄连泻心汤、桑菊饮、止衄饮、增液汤等，均可用于治疗不同证型的鼻出血。

本研究通过国家专利数据库对鼻出血的中药复方专利进行挖掘，获得了一些用药规律，为临床用药及新药研发提供了一定的参考依据。鼻出血的致病因素很多，虚实皆可致病，治疗方法无外乎清热凉血，滋阴降火，补气摄血。临床诊疗时，需对其病因病机进行辨证，针对主要证候，优化配伍，灵活运用。