基于数据挖掘方法对王亿平教授治疗 慢性肾脏病湿热证用药规律的总结

雷妍妍，王亿平，李 婷

（1.安徽中医药大学研究生院，安徽 合肥 230038；2.安徽中医药大学第一附属医院，安徽 合肥 230031；3.安徽中医药大学研究生院，安徽 合肥 230038）

慢性肾脏病（CKD）是肾脏结构或者功能异常3个月以上的疾病，在我国患病率逐年提高，作为渐进性疾病，CKD不断进展将引发终末期肾脏疾病（ESRD），从而导致多种并发症、高额费用以及高死亡率[1]。研究表明，中药治疗可延缓慢性肾脏病3～4期患者病情进展[2]，为分析王亿平教授治疗慢性肾脏病中药处方的规律，现采用安徽中医药大学第一附属医院自主研发的临床病历采集系统V3.1，将临床收集到的病历数据进行录入、整理和分析，最后得出结果并结合王亿平教授的以往治疗经验来探讨慢性肾脏病湿热证型的组方用药规律。

1 数据挖掘方法

将资料库进行整理后做如下操作：①频数分析：运用Excel 2016统计数据库中药物的使用频数、药物性味以及归经等，探寻治疗慢性肾脏病的高频药物及四气五味以及归经分布规律；②关联规则分析：通过Modeler 18.0分析统计频数较高药物的关联规则，探讨王亿平教授治疗慢性肾脏病湿热证核心药物配伍规律；③聚类分析：通过Statistics 22.0将药物使用频数较高药物进行聚类分析，从而分析药物的配伍规律；④核心网络药物图：将核心药物进行网络节点分析，得出王亿平教授临床治疗慢性肾脏病期湿热证的核心处方。

2 结果

2.1 用药频次分析本次经过筛选整理后共得到96首王亿平教授治疗慢性肾脏病期湿热证的处方，其中共含中药129种，共用药1 730频次，每首方剂平均使用15～20味药物。药物的使用频率前10味药物分别是：大黄、蛇舌草、玉米须、车前草、冬瓜皮、栀子、陈皮、茯苓皮、桑白皮、防己。现依次列出频次排前20的药物，见表1。

表1 药物频数频率分布

2.2 用药属性分析结果显示，资料库中使用中药四气以寒、平、微温为主，药味主要为以甘、苦、辛三味，归肺、脾、肾经多见，见图1。

图1 中药四气分布图

药性的频次分析得到：寒性药共使用960次、凉性药使用294次、微寒性药使用264次、平性药使用716次、温性药使用566次、微温性药使用758次。

药味分析得到：苦味药使用1 200次，甘味药使用 2 200次；辛味药使用700次；淡味药使用508次，酸味药使用138次，见图2。

图2 中药五味分布图

归经分析得到药物归经12条，其中肾经1 048次，脾经1 798次，肺经1 514次，肝经1 510次，心包经出现316次，心经524次，小肠经396次，胃经918次，胆经256次，大肠经450次，膀胱经664次，见图3。

图3 药物归经频数分布雷达图

2.3 药物间关联度分析设置最小支持度30%，最低置信度90%，进行关联规则分析，得出王亿平教授治疗慢性肾脏病湿热证的常用药物组合，前后项的增益大于1提示所得药对数据的存在有意义，见表2。

表2 两位中药关联分析表

表3 三味中药关联分析表

2.4 聚类分析本研究通过Statistics 22.0中将统计频数较高的前20味药物进行聚类分析，得到聚类分析树状图见图4。

图4 高频药物聚类分析树状图

2.5 核心网络药物图对核心药物进行网络药物关联分析，得到核心网络药物图（图5）。可以看出王亿平教授治疗慢性肾脏病期湿热证患者的核心处方为：大黄、泽泻、车前草、丹参、玉米须、黄芪、熟地黄、白术、山茱萸、益母草、白扁豆、薏苡仁、陈皮、泽泻、防己、冬瓜皮、茯苓皮、党参。

图5 核心网络药物图

3 讨论

慢性肾脏病在中医多属于“水肿”“虚劳”等范畴，主要表现为腰膝酸软、乏力、眩晕耳鸣等肾虚症状，常见兼证有水湿证、湿热证、痰湿证等[3]。湿热证在慢性肾脏病中占据主要地位[4]，是兼具湿邪与热邪两种特性的证型，湿为阴邪，易损伤阳气，热为阳邪，易伤津耗气。临床除了水肿、乏力之外，常有口干口苦，小便黄赤，舌苔黄腻的表现。主要由于外感湿热之邪，或嗜食肥甘辛辣之品，长期服用激素或过服温补药。慢性疾病久之累及于肾，肾气虚则气化失司，水湿内聚而化热，形成湿热证[5]。湿性黏滞，湿热证往往缠绵不愈，使得病情反复[6]，不仅给临床工作加了一定的难度，也打击了许多CKD患者配合治疗的积极性。

药物频次分析结果显示王教授使用核心药物为大黄、蛇舌草、玉米须、车前草、冬瓜皮、栀子、陈皮、茯苓皮、桑白皮、防己、黄柏、丹参、薏苡仁、熟地黄、党参、白扁豆、山茱萸、益母草、桃仁、红花。其中大黄、蛇舌草清热解毒，玉米须、车前草清热利水，冬瓜皮、陈皮、茯苓皮、桑白皮合用利水化湿，防己利水消肿，山茱萸，熟地补益肝肾，党参、白扁豆补益脾气以助利水消肿之功，丹参活血化瘀，加以善清下焦湿热之黄柏。纵观全方，作清热化瘀利湿、兼补益脾肾之效。

用药属性分析结果显示，中药四气以寒为主。寒性药物主要清泄各种阳热，包括各脏腑实热、热病气分实热、营血分热等，是寒凉药物最广泛的用途之一。根据“苦能清泄”的理论，此类药多具有苦味。《类经·十二卷》张介宾曰：“以寒治热，以热治寒，逆其病者，谓之正治”[7]。由此可见，使用寒性药物最能清热。

药味分析显示以苦、辛、甘三味为主，《素问·至真要大论篇第七十四》[8]在论述“湿淫于内”“湿淫所胜”时均有“以苦燥之”的治法。表明体内有湿邪时，可使用苦味药物。《素问·藏气法时论篇第二十二》言[8]：“肾欲坚，急食苦以坚之，用苦补之，咸泻之”，指出苦味有坚肾的作用。《素问·藏气法时论篇第二十二》言[8]：“肺苦气上逆，急食苦以泄之”，指出苦味有泄降气逆的作用。《素问·至真要大论篇第七十四》言“阳明之复”时主张“以苦泄之，以 苦下之”。王冰注[8]：“泄，谓渗泄，汗及小便汤浴皆是也。”王冰于指出此处之“泄”有通过发汗、利小便及汤浴等治法渗泄水湿的含义。苦味能燥湿，坚肾脏，清泄水湿之用，在燥湿、清泄水湿的同时，又能保护体内的阴液不受损害。《素问·藏气法时论篇第二十二》言[8]：“辛散”“肾苦燥，急食辛以润之，开腠理，致津液，通气也”，辛味行气，润燥，行气则津液得以输布，水湿得行。甘味可以补益，和缓药性，又能调和诸药，既补益了肾脏虚损，又能调和诸药，更好地发挥药效，苦味清泄坚阴，辛味利水化湿，甘味补益，补益与清泄相结合。

药物归经中，肺、脾、肾位居前三，《素问·经脉别论》云：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱，水精四布，五经并行”。脾胃居于中焦，运化水谷精微，将水液输布于肺脏。肺脏主通调水道，负责将水液输布到全身，而水液的运转则来自于肾脏的气化。“夫湿属阴晦，必伤阳气”[9]，湿邪困脾，脾气不足则气不能载津，肾阳受损，无法蒸腾汽化水液，则使水液聚集而发为水肿。而肾为后天之本，脾为后天之本，《内经》[10]有云“肾之合骨也，其荣发也，其主脾也。《丹溪心法》[11]曰：“水则肾主之，土谷则脾主之，惟肾虚不能行水，惟脾虚不能制水……故肾水泛滥”。故益肾的同时应加用补脾药物，肾为先天之本，脾为后天之本，以后天资助先天。胡莹莹等[12]通过论述肾络与慢性肾脏病之间的关系提出“补、清、消”三法，在清热、消淤的基础上通过补脾肾之气血阴阳，荣养肾络。药物中黄芪归脾、肺经，升阳固表，利水消肿，白术归脾经，能益气健脾，为补脾第一要药；白扁豆归脾经，有健脾化湿之效，还有党参、山茱萸等健脾益肾，知母、黄柏滋肾阴；陈皮理气化湿，又可防补益过于滋腻。丹参、桃仁、红花、益母草活血化瘀，化解贯穿疾病始末的淤血。五行上看，金水相生，常可母病及子，亦或子病及母。脏腑功能上，肺与肾在水液代谢、呼吸运动及阴阳互滋上互相关联。肾病日久，正气不足，体虚易感。郑秀丽等[13]通过观察3种不同病理状态下大鼠肺部和肠道的菌群情况，从肺肠菌群变化的相关性角度，进一步验证了“肺与大肠相表里”的说法，尹玥等[14]提出补益肺气结合宣肺发汗、泻肺通便等促进毒素的排出。

药物关联分析可看出：王亿平教授善用茯苓皮、车前草、玉米须等清热化湿药物为主，大黄+泽泻+丹参的组合，体现了清热化湿中，活血化瘀又贯穿始终。黄芪+陈皮+防己的组合中，黄芪补气，陈皮行气助防己利水化湿，常用于湿热证中浮肿尿少、兼乏力者[15]。

核心网络药物图可以看出王亿平教授治疗慢性肾脏病湿热证患者常用大黄+泽泻+车前草+丹参+玉米须+黄芪+熟地黄+白术+山茱萸+益母草+白扁豆+薏苡仁+陈皮+泽泻+防己+冬瓜皮+茯苓皮+党参。大黄味苦性寒，功能清热解毒，逐淤泄浊，被广泛应用到中医药治疗慢性肾脏病中。国医大师邹燕勤认为慢性肾脏病隶属本虚标实，而湿浊瘀毒是疾病进展，缠绵难愈的重要病理因素，而利用大黄具有泻浊排毒之效。其父邹云翔教授依据《内经》治疗水肿之“去宛陈莝”之法，首创大黄抢救尿毒症的治疗方案[16]。研究表明大黄可通过多个靶点以及调节多个通等途径发挥治疗CKD的作用[17]。心脏损害是慢性肾脏病常见的并发症，肾阳虚损及心阳，心血运行不畅而心脉痹阻；或阳虚水泛，上凌心肺，应注重心肾同治[1]，丹参、桃仁、红花等活血通脉，而研究证实大黄素具有抑制缺血再灌注损伤诱导的心肌细胞凋亡、保护心肌的作用[18]。黄芪其提取物黄芪多糖能通过缓解氧化应激而抑制5-氟脲嘧啶（5-FU）诱导的心肌细胞凋亡，改善患者心功能[19]，同样功效的还有丹参、山茱萸、红花[20]等。除此之外，研究表明泽泻能减轻单侧输尿管梗阻大鼠肾小管上皮细胞间充质转分化[21]。

总体看来，核心处方不仅能保护肾功能，还能延缓各种并发症的产生，这无疑是在治疗的基础上又增加一层保障，也说明了临床上中医药的使用不是片面地针对某一症状或者病变脏腑，这也体现了中医治疗原则中的整体观念。

高坤等[22]认为，慢性肾脏病基本病机是肾气亏损为本，湿热淤血内结为标，肾虚为本，湿瘀贯穿整个病程的始终，故清热化湿祛瘀之法作为治疗慢性肾脏病湿热证的根本大法，以补益肾气为主，兼化湿祛瘀的调理，方能更好的延缓慢性肾脏病的进展。王亿平教授在治疗慢性肾脏病湿热证患者时秉行清热化湿，降逆泄浊的原则。又因患者病情轻重的不同，合理调整用药，如在慢性肾脏病病程中，病情反复，经济负担重，大多数患者会有肝郁气滞表现，如胁胀、易怒，故治疗中加入理气药如陈皮[23]，或者加入柴胡，郁金等疏肝解郁药，对于睡眠较差的患者加用远志、酸枣仁、煅龙骨、煅牡蛎等安神药，对于体现了既中医治疗原则中的辨证施治，因人而异的方面。

慢性肾脏病的治疗原则是辨证论治[24]，病同证不同，证同则治同，具体用药还是需要结合患者的实际情况进行药物加减，才能更好地发挥传统医药的作用。除了中药汤剂，治疗慢性肾脏病还有结肠透析联合中药保留灌肠等疗法[25]改善患者肾功能。

湿热可作为病因，也是产物[26]，病情的发现与及时有效的治疗对于预后结果的影响颇为关键[27]。在肾脏病过程中，感染是反复发作的主要因素，经研究证实，湿热证与感染细胞炎性因子密切相关，湿热组伴发感染的比例（76.67%）明显高于非湿热证组（43.33%）[28]，同时，湿热也会导致淤血的产生，湿热证患者常常会有舌下瘀脉的表现，叶桂在《临证指南医案》[9]云：“初病湿热在经，久则瘀热入络”。由于湿热煎熬津液，导致血液凝滞或者水湿困阻脉络，血行不畅导致淤血。研究证实C反应蛋白（CRP）、血清白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、黏附分子等均与血瘀证有着密切的联系[29]。淤血日久，阻滞气机、血行，则加重肾脏衰败，使病情缠绵难愈。王剑飞等[30]采用因子分析法对中医证候的分布规律进行分析和归纳，结果显示慢性肾小球肾炎标实证以湿热和瘀血最为多见，提示湿热和瘀血是慢性肾小球肾炎的重要病机。这也证实了“湿热致淤”的 理论。

湿热久羁，耗伤津液，热邪练液成痰，湿热还会导致痰饮的产生，中医认为热邪煎灼血液，导致血热妄行，血溢出脉外或络破血溢可见血尿，或湿热困脾，脾气不足不能摄血，使血不循脉行而引起血尿。王丽萍等[31]发现IgA肾病湿热证组伴肉眼血尿比非湿热证组多见，也进一步证实了中医理论上的说法。

总之，湿热作为病理产物，也与其他并发症的出现有关，而清热化湿祛瘀法常用于慢性肾脏病湿热证的治疗，王教授使用清肾颗粒联合西医基础治疗慢性肾衰竭湿热证患者[32]，在改善症状、降低证候积分值、减少尿蛋白、保护肾功能方面取得良好疗效。孙伟教授以“肾虚湿（热）瘀”立论，主张以益肾清利活血法治疗慢性肾炎[33]。刘瑶等[34]在西医治疗基础上运用以补肾化瘀清泄法治疗慢性肾脏病3～4期肾虚血瘀湿热证患者，结果有效改善肾功能，降低蛋白尿水平，延缓病情进展。

临床使用中医药治疗慢性肾脏病湿热证虽然取得一定的疗效，而医学研究的道路依然任重而道远，中医药作为人类文明的宝藏，还有很广阔的天地等待着被挖掘和开采。本研究通过收集、筛选、再使用数据挖掘软件分析王亿平教授治疗慢性肾脏病湿热证的处方，结合实例与经验分析王教授临证处方用药规律，对于临床运用中医药治疗慢性肾脏病湿热证具有一定借鉴意义。