早期宫颈癌术后联合不同放疗模式的疗效与预后因素分析

陆海洋,曹丽荣,马建萍,折 虹

宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，位列全球女性发病率第四位[1]，居我国女性生殖系统恶性肿瘤的首位[2]。宫颈癌的治疗手段包括手术、放疗、化疗等多种方式联合的综合治疗。有研究显示，早期宫颈癌手术切除与根治性放疗的疗效相当[3]，但 IB2、ⅡA2期术后患者多存在“高危或中危因素”，术后 50%～80%患者需辅助放化疗[4]。常规放射治疗(CRT)，以骨性解剖标志为标准定位，靶区体积大，危及器官受累较多，限制了靶区剂量的提升，从而降低了肿瘤的局部控制，增加了放疗的并发症。随着加速器设备的快速发展，影像学技术的不断进步，出现了图像引导调强放射治疗(IGRT)等精确的放疗技术。运用放疗设备的同时联合影像设备，在治疗时采集患者的图像信息，然后利用这些图像信息矫正靶区位移，减少摆位误差，减轻了放疗的并发症，是一种更精确的外照射放疗技术。早期宫颈癌预后较好，但是术后存在危险因素的患者会对其预后产生影响。本研究探讨早期宫颈癌术后应用 CRT与 IGRT两种放疗方式的疗效及并发症情况，探究早期宫颈癌术后患者的预后影响因素，为患者制订个体化的治疗模式，提高患者的治疗效果，延长患者的生存期。

1 资料与方法

1.1 一般资料:收集2013年1月至2015年12月在宁夏医科大学总医院行“广泛子宫切除术+盆腔淋巴结清扫术”后经病理确诊的175例ⅠB～ⅡA 期宫颈癌患者完整的临床资料，其中CRT组85例，IGRT组90例，年龄为 30～75岁，中位年龄为52岁，见表1。术前未行任何治疗，术后病理提示具有“高危和(或)中危因素”，无其他恶性肿瘤病史。放疗的同时给予单药顺铂方案化疗：顺铂40 mg/m2，静脉滴注，每周1次，共4～5个周期。

1.2 方法

1.2.1 CRT采用X线模拟机定位，6MV X线盆腔四野对穿照射。上界：髂总血管根部水平；下界：坐骨结节下缘，两侧界椎体旁开2 cm、真骨盆最大径外2 cm。两侧野：上下界同前后野，前界耻骨联合前缘，后界腰3椎体后缘，包括髂总、髂内、骶前淋巴、闭孔及部分髂外引流区和上段阴道、宫颈和子宫。单次剂量为1.8Gy/Fx,四野剂量比为1∶1∶1∶1，完成放疗剂量39.6 Gy/22Fx后改为盆腔前后两野对穿照射，中间部分挡铅(残端下放1 cm以下)继续放疗10Gy/5Fx,总剂量49.6Gy/27Fx，5次/周。

1.2.2 IGRT采取仰卧位，利用热塑体膜固定患者的腹部及盆腔,阴道放置标记物。在CT模拟定位机上按层厚0.5 cm进行CT平扫+增强扫描，从胸10椎体下缘到坐骨结节下缘5 cm。扫描前1 h所有患者均排尿、排便，饮温开水750 mL+泛影葡胺20 mL后憋尿。参考美国肿瘤放射治疗协作组RTOG及欧洲癌症研究与治疗组EORTC的靶区勾画原则，勾画临床靶区(CTV)：包括阴道残端、双侧宫旁组织、残留阴道上2/3组织，髂总、髂内、股骨头以上髂外、闭孔、L3以上骶前淋巴结引流区。上界：腹主动脉分叉处；下界：阴道残端下3 cm。计划靶区(PTV)：CTV前后、左右外扩0.7 cm，上下外扩1.0 cm。采用调强放疗，6MV-X线进行计划设计，处方剂量为45～50.4 Gy/1.8 Gy/25～28次。要求95%以上的PTV达到处方剂量。周围受累正常器官的耐受剂量为膀胱V40<50%，直肠V40<50%，小肠V30<40%，双侧股骨头V50<5%。患者每周2次于治疗前行Varian直线加速器锥体束计算机断层扫描(CBCT)，将定位CT图像与CBCT图像进行对比融合，摆位误差在能接受的范围内允许放疗，如果超出误差允许的范围，摆位误差会被系统自动修正，形成新的摆位参数。

1.3 随访:所有患者的随访方式为门诊复诊和电话随访。随访截至时间为2019年4月30日，随访时间为 5.1～77.4 个月，中位随访时间为55个月，随访率100%。总生存时间(OS)，是指从手术之日起至死亡(因任何原因)日期或随访截至日期的时间。无瘤生存时间(DFS),是指从手术日期至任何部位出现转移、复发或随访截至日期的时间。

1.4 并发症评价:根据放射肿瘤协作组RTOG放射损伤标准(1995年)进行并发症分级评价。

1.5 统计学方法：采用SPSS 20.0统计软件，采用χ2检验或Fisher确切概率法比较2组患者的基线资料及并发症发生率。早期宫颈癌术后影响预后的单因素分析采用Log-rank检验，应用Cox比例风险回归模型进行多因素分析。应用Kaplan-Meier法计算OS和DFS，并绘制生存曲线，以P<0.05为差异有统计学意义。

表1 2组患者的一般资料

项目CRT组IGRT组χ2值P值项目CRT组IGRT组χ2值P值宫旁组织浸润切缘 阴性829032.213<0.05 阴性828930.318<0.05 阳性30 阳性31脉管侵犯 阴性77737.350<0.05 阳性817

2 结果

2.1 CRT组和IGRT组患者的生存分析：CRT组患者1年、3年和5年的生存率分别为95.3%、84.7%和81.2%；IGRT组患者1年、3年和5年的生存率分别为97.8%、96.6%和94.3%。IGRT组的生存率明显优于CRT组，比较差异有统计学意义(P<0.05)，见图1(封三)。CRT组患者1年、3年和5年的无瘤生存率分别为91.8%、80.0%和78.4%；IGRT组患者1年、3年和5年的无瘤生存率分别为96.7%、93.2%和89.7%。IGRT组的无瘤生存率明显优于CRT组，比较差异有统计学意义(P<0.05),见图2(封三)

2.2 CRT组与IGRT组早期并发症比较：CRT组患者的早期并发症骨髓抑制、消化道反应、放射性肠炎和放射性膀胱炎的发生率均高于IGRT组，差异有统计学意义(P<0.05),见表2。CRT组患者的晚期放射性肠炎及放射性膀胱炎的发生率也高于IGRT组，差异有统计学意义(P<0.05),见表3。

表2 CRT组与IGRT组早期并发症比较[n(%)]

表3 CRT组与IGRT组晚期并发症比较[n(%)]

2.3 预后相关因素分析：用Log-rank法进行单因素分析，结果显示：淋巴结转移、宫旁组织浸润为早期宫颈癌患者预后的相关危险因素(χ2=4.623、9.070、5.513，P<0.05)，见表4。将所有因素纳入Cox回归模型，结果显示：淋巴结转移和宫旁组织浸润是早期宫颈癌患者预后的独立危险因素(RR值分别为2.449和6.336，P<0.05)，见表5。

表4 早期宫颈癌患者预后的单因素分析[n(%)]

项目n5年生存率(%)χ2值P值病理类型 鳞癌161143(88.8)1.089>0.05 腺癌1411(78.6)病理分级 高中分化7668(89.5)0.224>0.05 低分化9986(86.9)淋巴结转移 阴性137124(90.5)4.623<0.05 阳性3830(78.9)宫旁组织浸润 阴性172153(89.0)9.070<0.05 阳性31(33.3)切缘 阴性171152(88.9)5.513<0.05 阳性42(50.0)脉管侵犯 阴性150132(88.0)0.003<0.05 阳性2522(88.0)

表5 早期宫颈癌患者预后的多因素分析

3 讨论

宫颈癌是严重威胁妇女身心健康和生命的最常见的妇科恶性肿瘤之一。目前，手术是早期宫颈癌(FIGO分期ⅠA～ⅡA期)的主要治疗手段，早期宫颈癌根治术后预后较好，但是术后一些危险因素特别是高危因素会影响患者的预后，需要进行术后辅助性放化疗[5]。

以往国内宫颈癌常规放疗技术多采用二维模式下的前后野对穿照射，但是靶区照射范围大，受到直肠、膀胱及部分小肠等危及器官的限制，靶区剂量无法提升，降低了肿瘤控制率，增加了放疗并发症。随着放疗技术的发展，放疗设备的更新，一种新的放疗技术——IGRT被广泛应用于临床。IGRT能够结合先进的影像设备实时监控肿瘤和正常组织，根据分次治疗时器官位置的变化及时调整照射野，进一步提高靶区照射剂量，减少危及器官的受照剂量，实现了精确放疗[6-9]。涂剑楠等[10]比较分析100例采用IGRT和CRT放疗的早期宫颈癌患者的疗效，IGRT组和CRT组 3年的生存率和无瘤生存率比较差异有统计学意义。本研究中IGRT组3年、5年的生存率和无瘤生存率均高于CRT组，包括淋巴结阳性患者。与上述研究结果一致。术后辅助性放疗能够提高患者的局部控制率、降低复发率，进一步提高了患者的生存率，延长了患者的生存期。

随着宫颈癌患者疗效的不断改善，患者的不良反应管理越来越受到关注。对于接受放疗的患者，早晚不良反应会降低患者的耐受性，影响患者的治疗进程，严重的不良反应使患者的生活质量明显下降。新的放疗技术IGRT的不良反应理论上应低于传统放疗技术CRT。刘艳等[11]对比了宫颈癌CRT与 IGRT各40例患者的近期并发症，CRT组的放射性直肠炎、膀胱炎及骨髓抑制的发生率明显高于IGRT组。董春林等[12]回顾分析了早期宫颈癌术后补充放疗CRT和IGRT各30例患者的近期并发症，结果显示IGRT组骨髓抑制、直肠反应及膀胱反应的发生率均明显低于CRT组，IGRT组直肠和膀胱受到的照射剂量也明显低于CRT组。本研究中CRT患者的急性骨髓抑制及早期消化道反应、放射性肠炎、放射性膀胱炎的发生率均高于IGRT。晚期放射性肠炎及膀胱炎，CRT的发生率也高于IGRT。与上述研究结果一致。

宫颈癌的预后受多种因素的影响。本研究表明淋巴结转移和宫旁组织浸润是宫颈癌术后预后的独立危险因素，这也是目前公认并被多项研究证实的高危因素[5,13-14]。本研究单因素分析显示阳性切缘与早期宫颈癌的预后相关，但不是独立预后因素。徐荣等[15]研究显示，入组 80例早期宫颈癌患者中阳性切缘患者 11例(13.8%)，阳性切缘是影响患者预后的独立危险因素。与本研究结果不符，分析原因可能与本课题研究病例数偏少有关，阳性切缘患者仅4例，需要继续扩大样本量，联合多中心研究进一步验证。

综上所述，早期宫颈癌术后放疗的疗效，IGRT比CRT明显提高了患者的生存率及无瘤生存率，降低了早、晚并发症的发生率，具有很好的临床应用价值。淋巴结转移和宫旁组织浸润是影响早期宫颈癌术后预后的独立危险因素。