子午流注理论应用于类风湿性关节炎治疗研究进展

杨斯翔

（西南医科大学中西医结合学院2018级本科生，四川 泸州 646000）

类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一种以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床表现的慢性、全身性自身免疫性疾病，属中医“尪痹”、“鹤膝风”等范畴。主要临床表现有晨僵（持续半小时以上）、疲乏、发热、体重减轻，关节红肿热痛和皮下风湿小结，最终导致关节畸形和不可逆的功能丧失，具有较大致残风险。西药治疗常用非甾体抗炎药（NSAIDS）和糖皮质激素［1］，但服药时间长，不良反应大。

1 子午流注理论概述

《灵枢·顺气一日分为四时》谓：“春生夏长，秋收冬藏，是气之常也，人亦应之。以一日分为四时，朝则为春，日中为夏，日入为秋，夜半为冬。”明确提出了天人同律的思想，即天、地、人的节律相同，天地自然的节律深刻影响着人体的生物钟。历代医家据此进一步构建出了经脉的子午流注理论，运用天干地支推算经气流注的盛衰开阖，按时取穴以同步调节经气的活动。如《灵枢·痈疽》谓：“经脉留行不止，与天同度，与地合纪……夫血脉营卫，周流不休，上应星宿，下应经数。”《标幽赋》谓：“一日取六十六穴之法，方见幽微；一时取十二经之原，始知其妙。”子午流注理论将时间、空间因素与人体的节律性思想结合起来，具有深刻的意义与鲜明的特色。子午流注理论利用天干地支将阴阳五行、脏腑、时间、方位配合起来，将十二地支时辰的推移与十二经脉的气血流注相结合，认为各个时辰人体经脉气血的充盛各有不同，从而演化出了纳子法、纳甲法、灵龟八法等取穴方法。

2 西医认识

视网膜、下丘脑视交叉上核（SCN）和松果腺共同组成了人体的昼夜节律轴。视网膜上的光感受器，接受环境光照信号，并通过视网膜—下丘脑通路影响人体的昼夜节律。SCN也具有自身内在的节律性，并通过神经内分泌系统调控松果腺分泌褪黑素。此外，松果腺分泌褪黑素的过程也受来自颈部交感神经链的信号调控［2］。SCN也通过下丘脑—垂体—肾上腺轴（HPAA）调节肾上腺的功能，参与糖皮质激素和儿茶酚胺的释放。此外，一些基因也参与了昼夜节律的调控，如CLOCK、BMAL1、CRY、PER等，这些基因被称为钟基因。

RA症状的加重和缓解具有明显的昼夜节律。在RA患者中，关节僵硬和疼痛症状的严重程度和持续时间有晨起加重的节律变化，这一症状被特称为晨僵。晨僵的出现或许与疾病相关的炎症细胞因子和激素水平浓度的昼夜震荡有关。

褪黑素和皮质醇作为两种促炎和抗炎激素影响相关细胞因子，其昼夜节律在RA晨僵症状形成中有着重要的作用［3］（图1）。IFN-γ、TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-12等细胞因子受激素水平的调节，在人体中呈现着明显的昼夜节律，并在晚上或清晨达到顶峰［4］。TNF、IL-1、IL-6、IL-17和GMCSF被认为是RA病理过程中的核心细胞因子［5］。RA患者血清中的细胞因子失去原有的昼夜节律，而表现出一种“炎性”节律［6］。其中，IL-1、IL-6、TNF-α都表现出强烈的振幅［7］。有研究发现［8］，相较于健康人群，RA患者血清中IL-6的浓度有明显的昼夜变化，从晚上10﹕00开始升高，早上7﹕00左右到达峰值，并与晨僵的严重程度与持续时间呈正相关，而皮质醇的峰值约在IL-6峰后40分钟出现。IL-6通过激活免疫细胞、内皮细胞、滑膜细胞和破骨细胞参与各种炎症效应途径，在滑膜中发挥与TNF类似的效应［5］。而Th1、IFN-γ、IL-1、IL-2、IL-6、IL-12、IL-17、TNF-α等细胞因子则均在2﹕00～7﹕00之间达到高峰［9］。此外，免疫系统的激活，如IL-2和IFN-γ，可通过诱导慢波睡眠来达到对抗感染的作用［3］。这提示睡眠质量或许与RA有着密切的联系［10］。YoshidaK等发现［11］在RA患者的滑膜细胞中，TNF-α可通过双钙依赖通路降低BMAL1基因的表达。钟基因的变异与细胞因子和激素的水平在一定程度上相互影响。有研究表明［12］，在RA患者中CD14+单核细胞的PER2和PER3基因存在缺失，BMAL1的振幅也低于正常人群。褪黑素也可调控PER1、PER2和BAML1等钟基因的表达［2］。

3 中医认识

RA的昼夜节律与阳气盛衰有关。中医对痹证的认识始于《素问·痹论》谓：“风寒湿三气杂至，合而为痹也。”明确指出外感邪气为痹证发生的重要因素。但仅从外因来阐述痹症的发病机理远远不够，历代医家逐渐认识到内外合因在痹证发生发展过程的重要作用，二者相互影响，互为因果。内因当中，肾虚阳衰最为重要。《素问·生气通天论》谓：“阳气者，若天与日，失其所则折寿而不彰”、“阳气者，精则养神，柔则养筋。”强调了阳气在疾病（特别是痹证）发生发展过程中的重要作用。《景岳全书》谓：“元阳者，即无形之火，以生以化，神机是也。”“命门为元气之根，为水火之宅，五脏之阴气非此不能滋，五脏之阳气非此不能发。”“诸痹者皆在阴分，亦总由真阴衰弱，精血亏损，故三气得以乘之而为此诸证。”张景岳认为痹证的发生以“真阴衰弱、精血亏损”为其根本，强调肾中阳气乃全身阳气之本，重视温补肾阳，推崇补益真元法治疗痛风，方以三气饮、肾气丸等为代表［13］。焦树德教授据《金匮要略》提出了“尪痹”的病名，认为其发病的根本在于肾虚，关键在于风寒湿邪入肾伤骨［14］。《灵枢·顺气一日分为四时》曰：“春生夏长，秋收冬藏，是气之常也，人亦应之。以一日分为四时，朝则为春，日中为夏，日入为秋，夜半为冬。朝则人气始生，病气衰，故旦慧；日中人气长，长则胜邪，故安；夕则人气始衰，邪气始生，故加；夜半人气入脏，邪气独居于甚，故甚也。”基于天人合一的基本思想，进一步指出一日之内疾病病情的变化是由一日之内阳气之盛衰所决定的。阳盛则人气长，阳衰则人气亦衰。《素问·天元纪大论》谓：“君火以明，相火以位。”亦有此意。朱丹溪《格致余论》：“以名而言，形气相生，配于五行，故谓之君；以位而言，生于虚无，守位禀命，因其动而可见，故谓之相。天主生物，故恒于动，人有此生，亦恒于动，其所以恒于动，皆相火之为也。”认为君火正常壮盛，相火的功能才能正常，从而人体的生理活动才能够正常进行而抵御病邪。

RA的昼夜节律与子午流注有关。《灵枢·顺气一日分为四时》谓：“是不应四时之气，脏独主其病者，是必以脏气之所不胜时者甚，以其所胜时者起也。”提出除根据自然界和人体阳气变化而产生疾病的变化外，经气流注、脏气盛衰亦可导致疾病的变化。这一观点与子午流注理论不谋而合。子午流注理论认为，卯时（5﹕00～7﹕00）足阳明大肠经气血最盛，辰时（7﹕00～9﹕00）足阳明胃经气血最盛，二者皆属土气。《素问·六节藏象论》谓：“乘所胜也，命曰气淫。”土气淫则亢，“亢则害”，土气亢胜，加于其所胜之气（即水气），则肾气衰弱，阳气虚衰。筋骨失其温煦，不荣则痛，不养则强；阴寒内盛，收引血脉，不通则痛，凝滞则僵，故RA患者此时常出现晨僵等症状，同时该时间段IL-6等炎症因子指标也有升高；酉时（17﹕00～19﹕00）足少阴肾经气血最盛，“肾者主水”，肾属水气，同气相求，则肾精充足，故症状最轻。

《说文解字》谓：“灸者，灼也。”灸法具有温经散寒、行气通络的作用，且简便廉效、易于操作，常用于RA的治疗。袁娟等［15］纳入7篇符合标准的RCT文献，共计459例进行meta分析，认为艾灸联合西药治疗类风湿性关节炎可明显改善患者的症状，降低疾病活动度，提高临床疗效。其中艾灸联合西药治疗（联合组）类风湿性关节炎的总有效率优于不采取艾灸治疗（西药组）（RR=0.15，Z=4.25，P＜0.001，95%CI为0.08～0.22）；较西药组、联合组的ACR50%有效率明显增加（MD=3.28，RR=3.28，Z=3.67，P＜0.001，95%CI为1.74～6.20），DAS28疾病活动度降低（RR=0.38，Z=3.35，P＜0.001，95%CI为0.16～0.61）。大量研究表明，在酉时对RA患者进行艾灸治疗可显著提高治疗效果。闫琳琦等［16］将60例RA患者随机分为试验组和对照组各30例，剔除脱落病例后试验组27例、对照组26例。试验组在常规干预基础上，分别在晨僵时及肾经流注酉时进行隔姜灸治疗。结果表明，对照组在改善关节屈伸不利、缓解倦怠乏力和晨僵症状时疗效显著优于对照组（P＜0.01）。刘怀省等［17］将80例RA寒湿痹阻证患者随机分为治疗组和对照组各40例。对照组给予西药治疗，治疗组在对照组的基础上每日酉时给予隔花椒饼督灸治疗。结果显示，治疗组关节疼痛VAS评分优于对照组（F=5.364，P=0.001＜0.01），关节压痛数、疼痛持续时间优于对照组（P＜0.05）。有学者通过动物研究认为酉时艾灸的这一治疗效果是通过调节HPAA轴而实现的。艾灸可能通过调整HPAA的昼夜节律发挥抗炎作用。马文彬等［18］将144只大鼠随机分为空白组、模型组、艾灸组、假摘除肾上腺组（假摘组）、摘除肾上腺组（摘除组）、摘除肾上腺艾灸组（摘灸组），各组分4个时间点（0﹕00、6﹕00、12﹕00、18﹕00），每个时间点6只大鼠，艾灸组、摘灸组大鼠在7﹕00～9﹕00进行麦粒灸治疗，其它组大鼠同法固定，但不艾灸治疗。结果发现，与艾灸组比较，摘灸组大鼠足肿胀度明显升高（P＜0.05），IL-1昼夜节律消失，峰相位有后移趋势，振幅接近，中值明显增高（P＜0.05）。利用同样的方法，马文彬等的另一研究发现［19］，与艾灸组比较，摘灸组大鼠右后足肿胀度明显升高（P＜0.05），CORT和CRF昼夜节律消失，峰相位有前移趋势，振幅有降低趋势，CORT中值明显降低（P＜0.05），其他HPAA指标中值明显升高（P＜0.05）。张丽瑛等［20］将60例RA患者随机分为治疗组和对照组各30例。对照组予西药口服治疗，治疗组在对照组的基础上于22﹕00给予双侧三焦俞温和灸治疗。结果发现，治疗组患者21点、22点与23点的皮质酵水平明显上升且血沉、CRP、IAS28与VAS评分显著降低（P＜0.05）。洪昆达等［21］收集门诊RA患者200例，其中风寒湿阻型、风湿热痹型、阳虚寒凝型、肾虚髓亏型、痰瘀痹阻型各40例，均采用子午流注灸法治疗。结果发现，5组症状积分及疗效均好转（P＜0.05），阳虚寒凝型优于其它4组（P＜0.05），风寒湿阻型、肾虚髓亏型组、痰瘀痹阻型优于风湿热痹型（P＜0.05）；各型治疗前后关节滑液中IL-1、IL-6、IL-18、TNF-α的含量均下降（P＜0.05），组间比较阳虚寒凝型优于其它4组（P＜0.05），风寒湿阻型、肾虚髓亏型、痰瘀痹阻型组优于风湿热痹型（P＜0.05）。各型治疗前后21﹕00、22﹕00、23﹕00时间点皮质醇含量均升高（P＜0.05）；组间比较阳虚寒凝型优于其它4组（P＜0.05），风寒湿阻型、肾虚髓亏型、痰瘀痹阻型组优于风湿热痹型（P＜0.05）。子午流注灸法对RA阳虚寒凝证疗效最好，而风湿热痹证、痰瘀痹阻证疗效较差，这提示艾灸介入对RA缓解期患者更有益。

4 讨 论

褪黑素的分泌主要受明暗环境的影响，夜晚是褪黑素分泌的高峰期［22］。一些临床研究表明褪黑素可加重RA症状。RA的炎症反应在夜间增强，并且在患者关节腔滑液中可检测到高浓度的褪黑素［23］。皮质醇的浓度则在夜晚升高，并在清晨达到峰值，白天浓度下降，并在24：00左右达到最低点［8，20，23］。皮质醇受HPAA调节，发挥广泛的抗炎作用，但在RA患者中由于HPAA的功能失常，皮质醇的昼夜节律失调，其峰值较正常人提前且降低。褪黑素和皮质醇作为一对互相拮抗的激素，对各种细胞因子进行作用，从而导致了RA的发生与发展。值得注意的是，最近的研究发现褪黑素对于临床前期RA模型具有抗炎与免疫调节的作用［24］。提示RA患者在临床前期向临床期发展的过程中，其体质发生了变化。中医认为RA为本虚标实之证，内外合因而发病，其中肾虚阳衰为最主要的致病因素，RA症状的昼夜节律性是阳气盛衰和子午流注规律所致，二者异名而同类，子午流注实际上就是前者的细化。《素问·金匮真言论》谓：“平旦至日中，天之阳，阳中之阳也；日中至黄昏，天之阳，阳中之阴也。合夜至鸡鸣，天之阴，阴中之阴也；鸡鸣至平旦，天之阴，阴中之阳也。”日落（酉时）之后，阳气渐衰，阴寒渐盛，寒凝血瘀则症状逐渐加重，至日出前达到高峰。日出后（辰时卯时）阳气渐盛，阴寒得以消散，故症状逐渐减轻。酉时为阳中之阴，辰时卯时为阴中之阳，俱为阴阳转化氤氲之时，正如朱熹《朱子语录》谓“阴阳虽是两个字，然却是一气之消息。一进一退，一消一长”，于此时施治，可促进阴阳之转化，使阳生阴长，阴平阳秘。酉时气血注入肾，此时补肾壮阳可发挥最大功用。中医“阳虚”概念与HPAA功能减退、免疫功能及调控紊乱密切相关，其中皮质醇、ACTH的昼夜振幅与峰值降低最为明显［25］。研究表明［18-19，26-27］，艾灸可改善阳虚体质的HPAA功能。补肾类中药也可调节HPAA功能［28-29］。张丽瑛等［20］研究显示艾灸对RA阳虚寒凝证疗效最好。上述研究均提示RA为肾虚阳衰之证，艾灸可作为RA缓解期的主要治疗手段之一。

中西医关于RA昼夜节律的认识具有相通之处。HPAA及皮质醇等物质可看作中医“阳”的概念，而褪黑素及各种炎性因子可看作中医“阴”的概念。在RA临床前期，以阴虚火旺为主，阴虚水乏，进而相火妄动，煎熬真阴，耗伤元气，最终发展为肾虚阳衰之证。进入临床期，君火不明，其阳气升发的正常节律失常，外来阴寒邪气趁机内袭，形成本虚标实之证。子午流注理论认为人身之气血周流出入皆有定时，因此提出“因时施治”、“按时针灸”、“按时给药”的治疗手段来恢复人体阴阳平衡及正常节律。西医近来提出在睡前补充缓释皮质醇类药物以模拟正常皮质醇分泌的治疗方法，与子午流注的观点具有相似之处。虽然大量艾灸方面的研究已初步证实了子午流注艾灸的有效性，但有关子午流注艾灸的具体治疗机制及中药、针刺等仍有待研究。