维持性血液透析并发25-羟维生素D 缺乏及预后不良的危险因素

刘宏超，尹忠诚

徐州医科大学附属医院肾内科，江苏徐州221000

慢性肾脏疾病（chronic kidney disease，CKD）的发病率逐年升高。我国CKD 约占成年人口的10.8%［1］。不同病因的CKD 随病情进展最终发展至终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）。维持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）是ESRD 患者最主要的治疗方式。MHD 患者可表现为水、电解质、酸碱平衡失调及内分泌功能紊乱等全身多系统症状。MHD 患者普遍存在25-羟维生素D 缺乏。MHD 患者维生素D 缺乏与血管钙化［2］、中风［3］、左心室肥厚［4］、心血管事件的风险增加有关。目前关于MHD 合并维生素D 缺乏的影响因素相关研究较少。我们收集260 例MHD 患者的临床资料，分析MHD 合并25-羟维生素D 缺乏及预后不良的的危险因素。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2014年1月—2017年12月于徐州医科大学附属医院血液净化中心行MHD 的ESRD 患者260 例。纳入标准：①规律MHD ＞3 个月，4 小时/次，每周3 次；②病例资料完整者；③ESRD 病情稳定者。排除标准：①近期有严重感染及合并恶性肿瘤患者；②临床资料不完整者；③近期有心脑血管事件者；④临终关怀患者；⑤随访终点前3个月内未复查25-羟维生素D。260例MHD患者中血清25-羟维生素D＜20 ng/mL［5］者179 例（观察组）、血清25-羟维生素D≥20 ng/mL 者81 例（对照组）。观察组中男72 例、女107 例；年龄33～88 岁，平均60.26 岁；透析32.0（22.0，43.0）个月；存在糖尿病史69例，吸烟史88例，饮酒史48例。对照组中男51例、女30 例；年龄30～81 岁，平均54.59 岁；透析36.0（22.0，45.4）个月；存在糖尿病史19 例，吸烟史48例，饮酒史21例。两组年龄、性别、糖尿病史间差异具有统计学意义。本研究经本院伦理委员会批准同意。

1.2 资料收集及统计学方法 两组患者均接受规律MHD治疗。①实验室指标收集：留取透析日清晨两组空腹静脉血，检测外周血25-羟维生素D、钾、钠、氯、镁、钙、磷、白蛋白、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、尿素、肌酐、血红蛋白、PTH、尿素清除指数（Kt/V）等指标。②随访：随访方法为电话随访、门诊随访与透析随访并用。患者死亡或随访时间达12个月为随访终点1，若随访12个月后患者仍存活，继续随防至36个月或患者死亡为随访终点2。记录两组患者总生存期（Overall Surviva，OS）。OS 是指从开始随访至随访结束或死亡时间。随访终点25-羟维生素D水平定义为离随访终点3个月内最近的数据。采用SPSS26.0 统计软件对数据进行处理。用Shapiro-Wilk 检验数据是否正态分布，正态分布的计量资料以表示，比较采用两独立样本t检验，非正态分布计量资料以M（1/4，3/4）表示，组间比较采用非参数检验；以MHD 患者是否发生25-羟维生素D 缺乏为因变量（否=0；是=1），在单因素分析中有统计学差异的指标为自变量，采用二元Logistic 回归模型分析MHD 合并25-羟维生素D缺乏的危险因素；计数资料组间比较采用χ2检验。生存分析采用Kaplan-Meier 及COX 模型法，COX 分析MHD 患者预后不良的危险因素。P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 MHD 合并25-羟维生素D 缺乏的危险因素 观察组、对照组血清25-羟维生素分别为（14.3±3.3）、（31.0±4.1）ng/mL（P＜0.001）。观察组血钾4.62（3.91，5.24）mmol/L、钠138.8（136.6，141.5）mmol/L、氯99.0（95.3，101.6）mmol/L、镁1.23（0.98，2.11）mmol/L、钙 2.05（1.22，2.25）mmol/L、磷1.46（1.13，2.08）mmol/L，对照组血钾4.61（3.88，5.44）mmol/L、钠138.4（135.3，140.8）mmol/L、氯99.3（95.3，102.8）mmol/L、镁1.12（1.02，2.02）mmol/L、钙 2.05（1.17，2.26）mmol/L、磷1.45（1.11，1.95）mmol/L。观察组血清白蛋白39.6（35.0，43.3）g/L、CRP 8.1（6.3，10.6）mg/L、NLR 3.5（2.5，5.8）、尿素18.7（13.2，26.3）mmol/L、肌酐635（470，894）μmol/L、PTH 323（151，585）pg/mL、血红蛋白（91.72 ± 18.56）g/L、HDL 1.24（1.01，1.66）mmol/L、LDL 2.44（2.15，2.90）mmol/L、Kt/V1.27（1.02，1.47），对照组血清白蛋白38.9（34.6，42.5）g/L、CRP 5.7（3.2，8.6）mg/L、NLR3.1（1.7，4.6）、尿素18.6（12.5，28.8）mmol/L、肌酐602（370，893）μmol/L、PTH 244（124，489）pg/mL、血红蛋白（97.05 ± 17.81）g/L、HDL 1.39（1.16，2.35）mmol/L、LDL 2.41（1.94，3.69）mmol/L、Kt/V 1.19（0.89，1.38）。与对照组比较，观察组血清CRP 水平高、NLR 高、HDL 及血红蛋白水平低（P均＜0.05）。

性别、CRP、HDL、糖尿病是MHD 合并25-羟维生素D 缺乏的影响因素（OR分别为0.457、1.159、0.514、2.267；95%CI分别为0.253～0.825、1.063～1.264、0.327～0.808、1.167～4.404；P均＜0.05）。

2.2 MHD 预后不良的危险因素 随访1 年时观察组死亡27例、存活152例，对照组分别为4、77例，随访3 年时，观察组死亡54 例、存活125 例，对照组分别为19、62 例。观察组、对照组随访1 年OS 分别为11.0、11.8 个月，随访3 年OS 分别为30.6、32.2 个月，与对照组比较，观察组随访1 年时OS 低（P＜0.05）。COX 单因素分析结果显示，25-羟维生素D缺乏、合并糖尿病、白蛋白≥40 g/L 是随访1 年MHD患者预后不良的危险因素（HR分别为3.206、2.160、0.295；95%CI分别为1.122～9.164、1.068～4.369、0.146～0.598；P均＜0.05）。合并糖尿病、血清CRP 水平升高、年龄≥70 岁、白蛋白≥40 g/L、血红蛋白≥100 g/L 是随访3 年MHD 患者预后不良的影响因素（HR分别为1.701、1.691、2.042、0.349、、0.512；95%CI分别为1.071～2.702、1.061～2.696、1.278～3.264、0.220～0.555、0.290～0.903；P均＜0.05）。

COX 多因素分析结果显示，25-羟维生素D 缺乏、合并糖尿病是MHD 患者1 年不良预后的独立危险因素（HR分别为3.067、1.629；95%CI 分别为1.066～8.822、1.018～2.605；P均＜0.05），白蛋白≥40 g/L 是MHD 患者1 年预后不良的独立保护因素（HR=0.287；95%CI：0.142～0.582；P＜0.05）。

3 讨论

MHD 患者户外活动缺乏、饮食中维生素D 摄入量少及皮肤紫外线光解作用减弱，可导致维生素D缺乏［5-6］。人体内维生素D 没有生物活性，需要在1α羟化酶的作用下转换为有活性的25 羟基维生素D发挥作用。1α 羟化酶主要分布在肾脏近曲小管上皮细胞内。因此，随肾功能减退，CKD 患者肾脏1α羟化酶的活性逐渐下降，维生素D 缺乏发生率高。进一步研究发现，女性MHD患者维生素D 缺乏发生率更高［7］。本研究中260 例MHD 患者中179 例患者出现维生素D 缺乏（68.9%）。与男性患者相比，女性MHD 患者维生素D 缺乏的发生率更高，考虑原因可能为此次纳入多为中老年女性患者，处于围绝经期和绝经期，体内雌激素水平降低，人体骨量丢失加速有关。女性在日常生活中常因防晒，我刻意遮蔽阳光，导致日晒时间不足，人体维生素D合成量减少等［8］。血液透析患者并发糖尿病与维生素D 缺乏症有关，维生素D 缺乏与血液透析患者并发糖尿病高发病率呈正相关［9］。本研究中，观察组糖尿病发病率明显高于对照组，25-羟维生素D 可抑制人体炎症反应，增加人体对胰岛素的敏感性，血清25-羟维生素D水平与患者空腹血糖水平、空腹胰岛素水平、稳态模型评价（HOMA）胰岛素抵抗指数均呈负相关［10］。进一步危险因素分析结果发现，合并糖尿病是MHD患者死亡的危险因素。本研究中，观察组和对照组血清CRP 之间存在显著差异，CRP 每升高1单位，患者发生25-羟维生素D 缺乏的风险升高0.159 倍。但目前维生素D 和炎症之间的关系仍存在争议，一些研究认为炎症可降低MHD患者血清维生素D 水平，而另一些研究［11］则认为，血清25-羟维生素D水平与MHD患者血清CRP水平呈负相关，血清维生素D 水平升高可抑制MHD 患者体内炎症水平。本研究结果发现，观察组血清HDL 水平显著低于对照组，说明25-羟维生素D 缺乏的MHD 患者动脉粥样血管硬化的风险较高。

25-羟维生素D 缺乏与MHD 患者早期病死率增加有关。维生素D 缺乏导致MHD 患者预后不良的原因可能与器其对细胞增殖和分化、人体免疫功能和组织特异性功能有一定影响有关［12］。MHD 患者的心肌疾病可能与维生素D 缺乏有关，维生素D 缺乏导致MHD患者心肌胶原纤维含量增加，心肌细胞外液钙稳态性降低，心肌细胞中钙离子浓度降低，最终导致患者心肌收缩力受损［13］。维生素D通过抑制NF-kB 通路表达，抑制肾脏组织促纤维化细胞因子表达，减轻肾脏纤维化程度，发挥肾脏保护作用［14］。本研究中，根据Kaplan-Meier 生存曲线结果发现，随访终点1时25-羟维生素D缺乏的MHD患者组OS较非25-羟维生素D缺乏的患者低，差异具有统计学意义，随访终点2 时两组间OS 比较无统计学意义，可能是因为随访终点1 时，观察组多数患者血清25-羟维生素D 水平仍低于正常水平（25-羟维生素D 缺乏发生率为34.5%），可影响患者预后。随访终点2 时多数患者血清25-羟维生素D 水平经治疗后已达到或接近正常（25-羟维生素D 缺乏发生率为14.9%），因而对患者预后的影响较小。

本研究尚存在一定不足，如纳入样本量较小，缺乏MHD患者阳光照射时间、身体活动时间及血清成纤维细胞生长因子水平等数据，未考虑饮食摄入量和季节对血清25-羟维生素D 水平的影响等。今后尚需扩大样本量来进一步深入研究。

综上所述，女性、CRP、HDL、糖尿病为MHD 合并25-羟维生素D 缺乏的独立危险因素。25-羟维生素D缺乏、糖尿病、白蛋白显著影响患者预后。临床诊疗过程中，女性、血清CRP 水平升高、血清HDL 水平降低、合并糖尿病的MHD 患者发生25-羟维生素D 的可能性增加。MHD 合并25-羟维生素D 缺乏的患者应及时补充维生素D，严格控制血糖，对低蛋白血症高度重视并积极对症处理，维持内环境稳定。