表现为神经副肿瘤综合征的小儿肿瘤诊断方法

焦瑒瑒，付盼，黄灿，廖雪莲，杨静薇，蒋莎义

上海市儿童医院上海交通大学附属儿童医院血液肿瘤科，上海200062

神经副肿瘤综合征（paraneoplastic neurological syndrome，PNS）并不是肿瘤侵犯、转移或压迫导致的，而是肿瘤组织中异常表达神经抗原抗体的免疫反应导致的临床综合征［1-2］。PNS 可累及枢神经系统、周围神经系统和神经肌肉接头［3］等任意神经系统。PNS 发病率极低，两项研究［4-5］报道分别为1/100 000和3.2/1 000 000。PNS 的临床表现多样，可发生在肿瘤明确诊断、复发前，增加了肿瘤的诊断及治疗难度。早期识别、诊断PNS 对于患儿后续肿瘤的诊治至关重要，有助于提高患儿预后。现对我院收治的主要临床表现为PNS的恶性肿瘤患儿临床资料作回顾性分析，总结诊断方法，旨在提高临床对儿童PNS的认知。

1 资料分析

例1，男，发病年龄24 个月，病初“行走不稳、下肢抖”，给予静脉输注免疫球蛋白（IVIG）治疗后患儿症状缓解，但迅速出现反复，于2019 年11 月就诊于我院，进一步胸腰椎MRI 检查提示纵隔占位。实验室检查神经元特异性烯醇化酶（NSE）47.97 ng/mL，尿香草扁桃酸（VMA）2.5 mg/24 h，肿瘤切除术后取瘤组织病理检查明确诊断为Ⅱ期神经母细胞瘤，肿瘤组织N-myc 表达阴性。脑脊液抗神经细胞抗体、脑脊液寡克隆带、脑脊液白细胞、脑脊液蛋白均为阴性。头颅增强磁共振（MRI）检查正常。诊断为眼阵挛-肌阵挛综合征（opsoclonus-myoclonus syndrome，OMS），后续对患儿进行手术、化疗综合抗肿瘤治疗，同时予IVIG（1 g/kg）治疗，患儿神经系统症状缓解。随访19 个月，患儿共济失调症状消失，目前无瘤生存中。

例2，男，发病年龄106 个月，2017 年8 月诊断为肾上腺神经母细胞瘤（血NSE 295.1 ng/mL，尿VMA 60.4 mg/24 h，骨髓细胞学见神经母细胞瘤细胞转移，骨髓活组织检查见神经母细胞瘤转移，骨髓流式细胞术见CD56+/CD81+/GD2+细胞，分期为Ⅳ期，肿块N-myc阴性），予化疗、手术、再化疗、自体干细胞移植、放疗等综合治疗。肿瘤治疗结束15个月时因“无热抽搐9 d”于2020 年6 月就诊于我院。体格检查可见膝反射强阳性，实验室检查结果血液抗神经细胞抗体中抗CASPR2-IgG 为1∶100 阳性，脑脊液抗神经细胞抗体、脑脊液寡克隆带阴性，脑脊液白细胞5×106/L、脑脊液蛋白220 mg/L，头颅MRI 正常，脑电图可见痫样放电，诊断为自身免疫性脑炎，对症予甲强龙15 mg/kg 冲击治疗、IVIG 2 g/kg 治疗，同时口服德巴金控制癫痫发作，后续每月1 g/kg的IVIG+2 mg/kg 醋酸泼尼松治疗（逐渐减量），治疗过程中神经系统症状缓解，实验室检查患儿血抗神经细胞抗体转阴，治疗6 个月时患儿神经症状好转，骨髓细胞学、骨髓流式细胞学检查、骨髓活组织检查明确诊断为肾上腺神经母细胞瘤复发，后患儿进行挽救性化疗、CAR-T 细胞治疗。随访46 个月，患儿PNS症状消失，无瘤生存中。

例3，女，发病年龄107 个月，2020 年3 月出现言语不清，后发现腹部包块于2020 年4 月就诊于我院。入院体格检查神经系统无阳性体征。实验室检查血AFP 1.6 ng/mL，血HCG 0.08 MIU/mL，经肿瘤组织病理明确诊断为卵巢未成熟畸胎瘤，行肿瘤切除联合化疗综合治疗，肿瘤治疗过程中神经系统症状进行性加重，血抗神经细胞抗体提示抗NMDAR-IgG 为1∶1 000阳性，抗CASPR2-IgG 为1∶32阳性，脑脊液抗NMDAR-IgG 为1∶32 阳性，脑脊液白细胞及蛋白正常，有寡克隆带，头颅MRI 检查未提示异常，脑电图基本正常，明确诊断为自身免疫性脑炎，予15 mg/kg 甲强龙冲击治疗、2 g/kg 的IVIG 治疗，治疗后患儿言语清楚，性格改变改善，后1 g/kg 的IVIG（1 次/月）+2 mg/kg 强的松治疗（逐渐减量）。治疗过程中复查患儿血及脑脊液抗神经细胞抗体，脑脊液抗体转阴，血抗体滴度较前下降。随访15 个月，患儿语言及认知能力显著改善，无瘤生存中。

例4，女，发病年龄164 个月，因“胡言乱语、发热、抽搐3 d”于2020 年11 月就诊于我院。拟诊断“中枢神经系统感染”，予抗感染治疗后症状无缓解，意识障碍进行性加重，出现中枢性呼吸衰竭，实验室检查抗神经细胞抗体中抗NMDAR-IgG 为1∶1 000阳性，脑脊液抗神经细胞抗体中抗NMDAR-IgG为1∶1 000 阳性、抗AMPAR1-IgG 及抗AMPAR2-IgG为1∶10 阳性，存在脑脊液寡克隆带，脑脊液白细胞77×106/L、脑脊液蛋白500 mg/L。头颅MRI 可见左颞叶深部异常信号，脑电图可见α昏迷，住院期间盆腔影像学示患儿卵巢占位，血AFP 4.12 ng/mL，血HCG 0.42 MIU/mL，肿瘤切除术后取瘤组织病理检查明确诊断为卵巢未成熟畸胎瘤。肿瘤切除联合化疗综合治疗肿瘤。予15 mg/kg 甲强龙冲击治疗、2 g/kg 的IVIG 及血浆置换对症治疗自身免疫性脑炎，治疗后患儿意识清楚，后口服甲强龙（2 mg/kg）逐渐减量。随访8个月，患儿认知能力显著改善，目前无瘤生存中。

3 讨论

副肿瘤综合征（Paraneoplastic syndrome，PS）定义为与肿瘤直接侵犯或压迫无关，而是继发于肿瘤分泌功能肽和激素或与宿主交叉免疫反应的临床综合征，儿童PS 主要有以下几种，包括：①PNS 主要有OMS、边缘系统脑炎、抗n-甲基-d 天冬氨酸（NMDA）脑炎、抗ma2脑炎及重症肌无力等；②内分泌系统综合征主要有神经内分泌肿瘤、高钙血症、抗利尿激素分泌异常综合征（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion，SIADH）、骨软化/佝偻病、ROHHAD 综合征（快速发病的肥胖、低通气、下丘脑功能障碍、自主神经功能失调）；③皮肤/风湿病综合征主要有肥大性骨关节病、副肿瘤天疱疮［3］。PNS诊断标准：①典型神经系统综合征合并肿瘤诊断、5年内神经系统紊乱；②非典型神经系统综合征在肿瘤治疗后缓解或显著改善；③神经系统疾病诊断5年内发生肿瘤或产生神经抗体；④神经系统综合征，有典型神经抗体产生，伴/不伴肿瘤，累及中枢神经系统可有脑脊液炎性改变，包括寡克隆带阳性、白细胞计数、蛋白增高等［3］。导致PNS 免疫发病的因素［6-8］主要有细胞内抗原特异性自身抗体，包括抗Hu-IgG、抗Ri-IgG、抗Yo-IgG、抗SOX1-IgG、抗M2a-IgG 等；细胞膜抗原特异性自身抗体，包括抗NMDAR-IgG、抗 AMPAR-IgG、抗 LGI1-IgG、抗CASPR2-IgG、抗GABABR-IgG、抗Aquaporin-4-IgG等。CD8+T细胞是针对细胞内抗原抗体的免疫应答的主要因子，针对细胞膜抗原特异性抗体，包括离子通道、表面受体等也可发挥致病作用［9］。

OMS 是儿童PNS 累及中枢神经系统最常见的类型，主要表现为眼阵挛、肌阵挛和共济失调，常被误诊为急性小脑共济失调［10］，儿童可有易怒、行为障碍和学习障碍，发病年龄18～24 个月［11］，诊断符合下列4 项临床表现中的任意3 项：①骨阵挛；②共济失调或肌阵挛；③行为改变或睡眠障碍；④神经母细胞瘤［3］，儿童副肿瘤性OMS 主要与神经母细胞瘤相关。1%～4%的神经母细胞瘤患儿会发生OMS［12］，多数患儿OMS 发生在肿瘤之前，但也有部分出现在肿瘤开始治疗后，存在OMS 的神经母细胞瘤分化在较低阶段，预后更好。存在OMS 的神经母细胞瘤患者71%在Ⅰ期、Ⅱ期和4S 期，而无OMS 的神经母细胞瘤该比例只有33%，预后不良相关的N-myc 基因扩增在OMS 相关神经母细胞瘤患者中少见。因存在OMS 的神经母细胞瘤患者诊断时体积小且组织类型好，部分仅表现微小的钙化，存在OMS 的神经母细胞瘤较不合并OMS 患者代谢活性低，故MIBG和代谢性检查如尿VMA 的敏感性较低，增加了诊断的困难，常规的胸片或腹部B超可能不敏感，胸部和腹部的CT 及MRI 可检查隐匿性神经母细胞瘤［13-14］。例1 符合OMS 诊断，神经母细胞瘤分期Ⅱ期，尿VMA 正常，肿块N-myc 阴性，明确诊断例1 为OMS。在出现症状后6 个月，提示以“共济失调”起病的肿瘤患者需考虑OMS可能。

副肿瘤性脑炎表现为精神状态改变、幻觉、短期记忆丧失、情绪变化和癫痫发作等，副肿瘤性边缘脑炎（limbic encephalitis，LE）诊断标准为：①临床表现；②神经症状发生与肿瘤诊断间隔＜4 年；③排除其他神经肿瘤并发症；④存在脑脊液呈炎性改变、脑电图提示颞叶癫痫波活动、MRI 显示颞叶异常［15］等任一症状。LE 多与肿瘤相关（比例高达63%），儿童常见于生殖细胞瘤、畸胎瘤、胸腺瘤、霍奇金淋巴瘤等，疾病早期多数患者MRI 可无异常，增强MRI 结果可表现为双侧、颞叶边缘系统T2 延长，可累及基底节［16］。

抗NMDA 脑炎是自身免疫性脑炎最常见的类型，最初是在成熟卵巢畸胎瘤患者中被发现，30%～40%可能存在潜在肿瘤，约5%与恶性肿瘤相关，常发生在儿童和年轻人，80%见于女性［17］。抗NMDA脑炎由抗细胞外NMDA 受体的IgG 自身抗体导致，典型表现为病毒感染前驱症状后出现精神病学特征（包括焦虑、抑郁、精神分裂症和精神病）、失忆症和癫痫，随后表现出运动障碍，常见面部运动障碍、意识水平下降和自主神经功能障碍［18］。儿童抗NMDA脑炎起病症状可能不典型，如发脾气、多动、易怒、焦躁不安，癫痫发作、癫痫持续状态、肌张力障碍、言语障碍等神经系统症状更常见，多数患儿MRI 检查结果表现正常，少数患儿MRI 可见可表现为单侧或双侧边缘脑炎，脑电图表现也是非特异性的，显示背景活动变慢、紊乱，血和脑脊液抗NMDA 抗体阳性可明确抗NMDA脑炎的［19］。

抗m2 脑炎表现为孤立/合并的边缘、间脑、脑干功能障碍，常与眼动异常有关，可在脑脊液或血清中检测到抗神经元细胞抗体，该抗体与睾丸和生殖细胞肿瘤相关，74%患者MRI 异常，表现为内侧颞叶T2 延长、丘脑、脑干受累［3］。本研究中例1、例3 神经系统症状均出现在发生肿瘤前，但明确诊断PNS 均在肿瘤确诊后，肿瘤确诊后神经系统症状加重，最终明确诊断，例4 拟诊“中枢神经系感染”抗感染治疗后症状进行性加重，后诊断为PNS，提示早期患儿症状体征不典型，临床诊疗过程中应注意此病可能。

诊断LE、抗NMDA 脑炎及抗m2 脑炎均应行头颅MRI、脑脊液及脑电图检查，部分患者脑脊液有炎性改变，包括IgG、IgM 升高和/或寡克隆带阳性［11，13］，脑脊液中80%有淋巴细胞增生，50%～60%有寡克隆带，还有脑脊液CD4+T 淋巴细胞减少及外周血CD4+/CD8+比值减少、B 细胞增加。PNS 诊断依赖于副肿瘤相关抗体的检测，建议同时检测血和脑脊液抗体［20-21］。本组患者脑脊液检查，例4 脑脊液呈炎性改变，例3 及例4 有寡克隆带，3 例血抗神经细胞抗体阳性，2 例脑脊液抗神经细胞抗体阳性。

临床表现为PNS的肿瘤患儿的治疗包括对症治疗、免疫治疗和肿瘤监测，对症治疗包括抗癫痫、治疗锥体外系症状、治疗失眠及行为问题等［14］，序贯免疫治疗和肿瘤切除是主要治疗手段，甲强龙、静脉IVIG、血浆置换目前已成为PNS 一线用药.难治性PNS患者采用利妥昔单抗和环磷酰胺作为二线治疗用药［22-23］。50%左右PNS 患者一线治疗有效，治疗后临床症状减轻、血清和脑脊液抗体水平下降，停药后复发率12%～25%［19］。本研究中4 例患儿均行肿瘤切除术，例1经IVIG治疗后神经系统症状好转，共济失调消失，例2、3 经一线甲强龙联合IVIG 治疗后症状、血及脑脊液等检查好转，例4 经一线治疗症状、血及脑脊液检查好转。

综上所述，PNS 症状可出现在肿瘤发生及复发前，可表现为自身免疫性脑炎、眼阵挛-肌阵挛综合征等，主要临床症状为行走不稳、言语不清等神经系统症状。静脉输注IVIG、激素及血浆置换联合抗肿瘤综合治疗有助于减轻患儿神经系统后遗症。对出现自身免疫性脑炎的患儿应进行肿瘤监测。