肝硬化心肌病的病理特征、发病机制及诊疗进展

赵敏竹，杨晋辉，李玉婷

昆明医科大学第二附属医院消化内科，昆明 650000

早在60 多年前，KOWALSKI 等首次发现肝硬化患者存在心脏功能障碍，主要表现为高动力循环状态，即心输出量增多、外周血管阻力下降、低血压。2005 年在蒙特利尔世界胃肠病学大会上将肝硬化心肌病（CCM）定义为在无其他心脏疾病情况下，肝硬化患者出现心脏功能障碍，主要表现为高动力循环状态，其特征是心脏在应激或负荷时出现心室收缩反应迟钝和（或）心脏舒张功能障碍，以及电生理异常［1］。多数CCM 患者在静息时不会有明显症状，但在药物负荷、肝移植手术等应激状态下会表现出心功能异常。相对于无心脏功能障碍的肝硬化患者，CCM 患者的生存率较差，特别是在经颈静脉肝内门体分流术（Tips）或肝移植过程中，不良事件发生率升高。研究发现，在接受肝移植的肝硬化患者中，7%～21%因发生心血管不良事件死亡［1］。RAZPOTNIK 等［1］对 CCM 不同诊断标准的患病率进行了研究，发现采用肝病学诊断标准的患病率约60%；采用2005 年的诊断标准时，舒张功能障碍的患病率更高；采用2019 年的诊断标准时，收缩功能障碍的患病率更高。对其确切发病率，仍需公认的诊断标准以及CCM的大型流行病学研究以进一步统计。目前，临床医师对CCM未予以足够重视，仅对肝硬化晚期或等待肝移植的患者进行心脏功能评估。现就近年来肝硬化性心肌病的相关诊疗进展综述如下。

1 CCM的病理特征

WRONSKI 等对135例肝硬化患者进行了尸检，发现有43%患者宏观解剖心脏异常（MACA），以心脏肥大和左心室肥大最为常见；伴有腹水的患者，有62%的患者具有显著的MACA［2］。上述数据表明CCM 病情严重程度可能与肝病的严重程度相关。另外，WRONSKI 等［2］对 812例肝硬化患者进行尸检发现，53.2%的患者心脏壁厚度发生改变，即左心室增厚和∕或右心室变薄，且左心室增厚的患者有更多与心脏相关的死亡原因，其中以心脏循环衰竭最为常见。目前认为，上述表现与肝硬化长期高动力循环相关，即全身血管舒张，外周血管阻力降低，导致回心血流减少，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活，加上心脏为了供应全身脏器而代偿，心室舒张末期过度充盈，心室容量负荷增加，最终引起心脏组织学改变，即心脏代偿性增大、肥厚。

2 CCM的发病机制

CCM 是由多种因素长期共同作用下导致的。β 肾上腺素能受体系统在调节心肌细胞的收缩力中发挥重要作用。肝硬化患者独特的病理生理改变使体内血管扩张物质代谢减少，如NO、CO、肿瘤坏死因子（TNF-α）和内源性大麻素，导致全身血管阻力降低，循环血量重新分配，血管收缩系统如肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统过度激活，过度驱动心脏β 肾上腺素受体，最终导致β 肾上腺素受体脱敏和功能障碍，这是心肌收缩力下降和电生理异常的原因之一［3］。同时，肝硬化患者心肌细胞膜中的胆固醇含量和胆固醇/磷脂比增加和胆汁酸水平过度增高，导致心肌细胞质膜流动性降低，影响β 肾上腺素能受体、G 蛋白和离子通道功能的功能，使心肌收缩力下降、电生理异常［4］。

由于CCM 患者多处于肝硬化晚期，常伴发细菌移位、内毒素血症等并发症，可通过脂多糖和细菌遗传物质激活免疫系统，以及交感神经系统过度活跃，共同引起促炎细胞因子水平升高，包括TNF-α、IL-1β和IL-6 等，进一步导致心脏收缩功能障碍、心率减慢［4-5］。

肝硬化患者的心脏中存在氧化应激，可能是CCM 的重要发病机制之一。在成年人中，线粒体约占心肌细胞体积的1/3，能迅速满足心肌收缩的能量需求。当线粒体不能满足心肌细胞对ATP 的需求，会产生活性氧（ROS），导致心肌细胞受损［6］。研究发现，胆管结扎（BDL）肝硬化大鼠心脏组织的氧化应激生物标志物（ROS、脂质过氧化和蛋白质羰基化）显著升高，心肌线粒体功能障碍，其功能标志物ATP含量下降，无法满足心肌耗氧，导致心肌细胞功能障碍［6］。

WIESE 等［7］发现，肝纤维化程度可能与 CCM 患者心肌结构改变相关，胶原蛋白形成的生物标志物（PRO-C6）和细胞炎症因子（IL-6 和sMR）可预测心肌ECV 指数，但具体机制仍需进一步深入研究；SHARMA 等［8］发现，向大鼠心包间隙注入重组半乳糖凝集素-3（Galectin-3）后，大鼠的左室射血分数（LVEF）降低、dP/dtmax 负斜率的幅度降低，且心脏胶原Ⅰ和胶原Ⅰ/Ⅲ的水平明显增加，诱发心肌纤维化。Galectin-3参与了心脏纤维化的发生，表明其可能与CCM的发病相关。

此外，有研究发现，内源性大麻素还可通过与大麻素-1（CB1）受体结合激活 p38 和 JNK MAPK 信号传导促进细胞死亡（凋亡）参与CCM的发病［3］。

3 CCM的诊断

目前国内外尚无公认的、统一的CCM 诊断标准，但在2005 年蒙特利尔世界胃肠病学大会上曾提出了一个诊断标准，主要强调了对应激的反应迟钝。2019 年，CCM 联盟提出了新的诊断标准，基于CCM 的主要特征为收缩和/或舒张功能障碍，新标准仍是以心脏的收缩和舒张功能变化为主。新标准如下：①收缩功能障碍（以下任何一项）：左心室射血分数≤50%；绝对整体纵向峰值应变＜18%或＞22%；②舒张功能障碍（以下任何三项）：间隔e'速度＜7 cm/s；心室充盈早期峰值速度（E）与二尖瓣环组织速度（e'）的比值，即E/e'＞15（反映左心室的充盈压）；左心房容积指数＞34 mL/m2；三尖瓣反流速度＞2.8 m/s；③支持标准（未来需要进一步验证的研究领域）：变时和/或变力反应异常（运动压力测试、多丁胺压力测试或心脏休息时没有或减少收缩或舒张储备）；心电图改变；机电分离；心肌组织质量改变；血清生物标志物；心脏磁共振成像（心肌细胞外体积作为心肌纤维化的替代品，可以用这种方式来评估）［6］。

2019 年的诊断标准仍依赖于超声心动图，但其可重复性较低，检查结果可因操作者的不同而有所改变。因此，仍需长期随访研究来确定该标准的有效性，以预测临床相关结果。

3.1 实验室检查 BNP、NT-proBNP、hs-cTnT 是反映心功能障碍的血清学指标。研究表明，肝硬化患者的 BNP、NT-proBNP、cTnT 水平均有升高，合并有顽固性腹水、肝肾综合征等并发症的患者，BNP、NT-proBNP 水 平 明 显 升 高［9］。 除 此 之 外 ，BNP、NT-proBNP、hs-cTnT 水平升高的肝硬化患者病死率亦有所增高，其中BNP≥300 pg/mL在预测90天死亡率时具有88.2%的特异性［9-10］。表明上述3 种指标可能是预测肝硬化患者预后的重要指标，并且需要进一步深入研究，探讨实施干预是否可以通过降低NT-proBNP和cTnT水平来改善预后。

Galectin-3 是一种新型的生物标志物，在心脏、肝脏、肺等器官中表达。研究证明，该标志物与心脏舒张功能、收缩功能和心肌纤维化相关，而且相比于BNP，Galectin-3在反映CCM 患者的收缩功能上更敏感，尽管BNP 更具特异性［11］。在肝硬化患者中，Galectin-3 水平显著升高，且与BNP 水平、肝病的严重程度呈正相关［11］。由于Galectin-3可能来自心脏和/或肝脏，因此，其不能用作CCM 的特异性标志物，但在评估CCM患者预后时仍有一定价值。

BNP、Galectin-3 均是心脏功能障碍的重要生物标志物，将其联合使用有助于早期发现CCM，同时在判断CCM的预后上有较大价值。

3.2 心电图检查 CCM 的主要电生理异常为以下三种：QT 间隔（QTc）延长，电-机械不同步和变时功能不全。其中以 QTc 延长最常见，KOSHY 等［12］对439例肝硬化患者进行了心电图检查，发现65.1%患者有QTc 延长。目前对于电生理异常与肝病的严重程度是否相关仍存在争议。TSIOMPANIDIS等［13］发现，肝硬化患者的QTc明显延长，其持续时间与利尿剂的使用有关，但与疾病的严重程度无关。相反，TOMA 等［14］认为，QTc 延长、QRS 电压和 Tpe 可能与肝病的严重程度密切相关，并且QTc 延长和Tpe 缩短可能是CCM 和肝硬化患者预后不良的标志。因此，QTc 延长与肝硬化患者疾病严重程度是否相关仍需进一步深入研究。

3.3 影像学检查 超声心动图是评价心功能障碍常用的方法之一。组织多普勒超声心动图可检测E∕A 和E∕e'比率，是评价舒张功能障碍的首选方法；此外，斑点追踪超声心动图可通过检测心肌应变指标，评估静息时收缩功能障碍［15］。研究发现，CCM患者心内膜下纵向心肌纤维更容易受损伤，因此左室整体纵向峰值应变有助于早期发现患者心脏收缩功能障碍［15］。目前认为评价心室收缩功能的最佳心肌应变参数是整体纵向峰值应变（GLS），该指标比左心室射血分数（LVEF）更敏感，且可以识别出心肌亚临床功能障碍［16］。

相比超声心动图容易受多种因素干扰，心脏磁共振的结果更加稳定、准确，是目前评价心脏形态和功能变化的金标准，是诊断CCM 的理想方法。除了反映心室收缩和舒张功能障碍外，几项研究表明，运用CMR 检测CCM 患者发现，其心肌细胞外容积分数（ECV）相较于对照组增大，心肌ECV 与纤维化的组织学程度密切相关，表明疾病进展可能与心肌纤维化有关［17］。

4 CCM的治疗

目前仍缺乏针对CCM 的特定治疗方法，多在疾病进展至心力衰竭时才进行干预治疗。一般治疗包括卧床休息、氧疗及利尿、减轻负荷等治疗。

β 受体阻滞剂广泛用于肝硬化患者的治疗，可以减轻门脉高压和预防静脉曲张破裂出血，减少心脏过度激活的交感神经系统的损害，改善QTc 延长等［4］。PREMKUMAR 等［18］发现，结合使用 β 受体阻滞剂卡维地洛和伊伐布雷定治可以针对性降低心率，改善心脏功能、肝性脑病和急性肾损伤的风险，达到延缓疾病进展、改善整体生存率的作用。但亦有研究报道，在肝硬化和顽固性腹水患者中，β 受体阻滞剂的给药与长期生存不良有关［19］。目前对是否使用β 受体阻滞剂治疗CCM 仍然具有争议，还需进一步深入研究。

此外，肝移植是一种有效的治疗方法。TORREGROSA 等［20］发现，CCM 患者在肝移植后 6～12 个月心功能参数较前显著改善，包括高动力状态消失，基础收缩功能恢复正常，心室壁肥大退化，休息和运动期间舒张功能得到改善。WIESE 等［17］亦发现，CCM患者肝移植后1年心功能参数显著改善，包括ECV、GLS 显著下降，E/A、E/e'比率降低，QTc 明显改善。但 ABRAHAM 等［21］发现，移植后患者的舒张功能继续恶化，左心室质量指数继续增加，左心室射血分数无明显改变。肝移植后心功能无明显改善甚至恶化可能是因为肝移植后机体循环状态发生改变，机体短时间不能适应。多数研究报道移植后1年或更长时间后，患者心脏功能较前明显改善。尽管如此，肝移植仍是CCM 结构和功能改变的治疗选择。临床上应对将要行肝移植术的肝硬化患者进行充分的心脏功能评估，并予以可靠的术前准备改善心脏功能后再进行肝移植。

其他基于发病机制的靶向治疗药物：①艾塞那肽（EXA）：可能对CCM有一定治疗作用。EI-KHARASHI等［22］发现，艾塞那肽（EXA）治疗肝硬化大鼠可显著改善其肝功能和心脏参数，EXA 治疗组大鼠的cTnI、心肌胶原纤维明显减少，心率、左心室收缩力、左心室舒张末期压力均有显著改善，主要通过增加心脏GLP-1 受体、HOTAIR 的表达实现。②热休克蛋白70（Hsp70）：可调节应激中的细胞凋亡和自噬，可能是CCM 的一个治疗靶点。甲泼尼龙可调节Hsp70 并保护细胞免受损伤，ESMAEILI 等［23］发现，用甲泼尼龙治疗胆汁性肝硬化大鼠后，除BNP、变时功能不全无明显变化外，包括QTc、促炎症细胞因子等指标较前下降。③Galectin-3抑制剂：可能对CCM有良好治疗作用。研究发现，Galectin-3 抑制剂可显著改善硫代乙酰胺（TAA）诱导肝硬化大鼠的心功能、降低门脉压力，甚至逆转肝纤维化程度［24］。④牛磺酸（Tau）：MOUSAVI 等［25］发现，Tau 治疗可显著降低肝硬化动物心脏组织的氧化应激并改善线粒体功能。Tau 可有效减轻线粒体促进的ROS 形成并提高ATP含量，缓解心肌细胞能量不足；可降低BDL大鼠的心脏组织脂质过氧化作用，为心肌细胞提供稳定的脂质微环境，在一定程度上缓解电生理异常、β 肾上腺素受体障碍。除此之外，Tau 治疗还可有效降低门脉高压，表明Tau 给药可能会减轻肝硬化的严重循环障碍，可以作为肝硬化相关并发症的有效辅助治疗。⑤亚精胺：是一种多功能多胺，有调节炎症和抗氧化应激的作用。SHEIBANI 等［6］发现，亚精胺对BDL 大鼠的心脏功能障碍具有保护作用，目前推测亚精胺是通过减少ROS、TNF-α和IL-1β等炎症介质来发挥改善心脏功能的作用。

除此之外，运动亦可改善CCM 患者的预后。DE SOUZA 等［26］发现，运动训练可减轻 TAA 大鼠的肝损伤程度，减轻与肝硬化相关的心脏重塑，如心房增大，还可缓解舒张功能障碍、预防收缩功能障碍。运动可能通过减轻肝脏损伤和功能障碍，改善心脏的血液动力学，以此对肝硬化相关并发症起辅助治疗作用。

综上所述，目前对CCM 发病机制、临床特点、诊断及治疗方法等有了一定了解。临床医生应对CCM予以足够重视，定期复查，及早干预，降低Tips、肝移植等术后心血管不良事件的发生，提高患者的生存时间及生活质量。但目前仍需大型流行病学研究以验证2019年新标准的有效性，从而确定CCM的患病率。