1例选择性IgA缺乏症合并继发性嗜酸性粒细胞增多症并发耶氏肺孢子菌肺炎的临床分析

杨苏芹，余贻汉，尹琴，杨洁，张继先

1 湖北中医药大学第一临床学院，武汉 430065；2 湖北省中西医结合医院呼吸内科

耶氏肺孢子菌肺炎（PJP）是由耶氏肺孢子菌引起的一种机会感染性疾病，常见于人免疫缺陷病毒1 型（HIV-1）感染者，其发病率与病死率均较高［1］。在非HIV 感染的免疫抑制人群中也可并发PJP，如肿瘤、器官移植及其他长期反复应用糖皮质激素联合免疫抑制剂的患者［2］。而且非HIV 感染的PJP 患者病程进展更快，难以及时正确诊断，可能导致严重的呼吸衰竭，患者预后不良［3］。本研究对1例选择性IgA 缺乏症（SIgAD）合并继发性嗜酸性粒细胞增多症并发PJP 患者的临床资料进行总结，并复习相关文献，以提高临床医生对长期应用激素或免疫抑制剂患者并发PJP的重视。现报告如下。

1 临床资料

患者男，75岁，因“腹痛乏力1周”于2021年6月5 日收入我院肾内科。患者1 周前无明显诱因出现腹痛、乏力、纳差，间断反酸，体温不详，活动后稍喘息，无心慌胸闷、恶心呕吐、腹泻。入院第2 天突发恶寒、发热，胸部CT 示双肺多发散在磨玻璃影（OSID 码图1），请我科会诊后转入呼吸内科。患者自发病以来，食欲睡眠欠佳，既往有高血压病史，居住于血吸虫疫区，有血吸虫病史。患者2 个月半前（3月21日）无明显诱因出现腹泻，就诊于当地医院，查血常规：白细胞计数（WBC）13.5×109/L、红细胞计数（RBC）3.38×1012/L、血红蛋白（Hb）99 g/L、中性粒细胞计数（NE）9.4×109/L、嗜酸性粒细胞计数（Eos）2.56×109/L，肾功能相关指标：血肌酐（Cr）693.5µmol/L、尿素氮（BUN）23.96 mmol/L、免疫球蛋白IgA<0.03 g/L，于3 月30 日行血液透析、抗感、抗炎等治疗。随后Cr 下降至425.0 µmol/L，血常规示Eos 上升至5.03×109/L。为进一步诊治于4 月13 日转诊至武汉某教学医院，复查血常规：WBC 14.75×109/L、RBC 3.13×1012/L、Hb 95 g/L、NE 7.55×109/L、Eos 5.00×109/L，肾功能相关指标：Cr 499 µmol/L、BUN 14.77 mmol/L；诊断为“慢性肾脏病5 期（急性加重期）、肾性贫血、继发性嗜酸性粒细胞增多症、血吸虫肠病”，予以血液透析、激素（地塞米松5 mg/d，5 d 后改服醋酸泼尼松龙片25 mg/d）及对症支持治疗，4月23号病情好转出院，出院后口服醋酸泼尼松龙片20 mg/d（1 个月后减至15 mg/d，1 个半月后减至10 mg/d）直至6月5日。

转入我科查体：体温38.3 ℃，脉搏83 次/分，呼吸20 次/分，血压177/102 mmHg；全身浅表淋巴结未及肿大，双肺呼吸音稍粗，未闻及明显干湿啰音；心率83 次/分，律齐，各瓣膜区未闻及明显病理性杂音；腹软，剑突下轻压痛，无明显反跳痛，肝脾肋下未及，双肾区无明显叩痛，双下肢无水肿。入院后复查新型冠状病毒核酸检测阴性，血常规：WBC 6.5×109/L、RBC 2.85×1012/L，Hb 88g/L、NE 73.7%、血小板计数（PLT）130×109/L，C反应蛋白（CRP）22.03 mg/L，生化检查相关指标：Cr 251.9 µmol/L、BUN 10.28 mmol/L、白蛋白（Alb）32 g/L、其他正常，尿常规正常；呼吸道病原体抗原阴性，免疫球蛋白IgA 0.259 g/L，IgE、IgG 和IgM 均正常，抗中性粒细胞胞质抗体（AN⁃CA）、风湿全套和补体均正常、粪寄生虫镜检阴性。血气分析相关指标：pH 7.49，二氧化碳分压（PCO2）33.00 mmHg，血 氧 分 压（PO）266.00 mmHg，HCO3−26.30，钠132.0 mmol/L。淋巴细胞亚群相关指标：淋巴细胞计数1 233.00/µL、CD8+计数106.00/µL、CD4+计数721.00/µL、CD4+/CD8+6.82。腹部CT 检查结果显示胆囊泥沙样结石、胆总管下段结石可能，双肾囊肿，直肠肠壁高密度影，血吸虫肠病可能。6 月9 日行支气管镜检查示双侧支气管黏膜充血水肿，管腔内见较多脓性分泌物；于右下叶外后基底段行经纤维支气管镜肺活检术（TBLB），病理结果显示散在炎症细胞浸润，间质胶原纤维增生，六胺银染色阴性，肺泡灌洗液（BALF）抗酸染色及弱抗酸染色均阴性，灌洗液培养阴性。复查胸部CT（OSID 码图2）显示较前略有进展。6 月11 日BALF 宏基因组二代高通量测序结果显示耶氏肺孢子菌，BALF-GM试验为阴性、BALF 中X-pet 结果阴性。诊断为“PJP并细菌感染、慢性肾衰竭Ⅳ期、继发性嗜酸性粒细胞增多、选择性IgA 缺乏症”。入院时给予莫西沙星0.4 g/d 静脉滴注，同时护肾对症支持治疗，患者仍反复发热，体温35.8～39.6 ℃，伴畏寒、全身乏力、胸闷，偶有咳嗽、喘气、气短、呼吸困难。6月11日开始加用复方磺胺甲噁唑片（TMP/SMZ 0.48 g，3 次/天）、碳酸氢钠（1 g，3 次/天）口服，以及卡泊芬净（70 mg，1 次/天）、甲泼尼龙（40 mg，1 次/天）、哌拉西林钠他唑巴坦钠（4.5 g，1 次/天）静脉滴注治疗6 d 后，患者体温降至36.6 ℃。后持续5 d 未再发热，咳嗽气短较前好转，复查Cr（198.8µmol/L）较前无明显升高，TMP/SMZ加量为（早0.96 g、中0.48 g、晚0.96 g）。6 月23 日复查胸部CT 显示右肺上叶部分病灶吸收好转（OSID 码图3），复查Cr（252.4 µmol/L）较前有所升高，调整TMP/SMZ 用量（0.48 g、3次/天）。患者自觉症状较前好转，要求出院，于6 月25日出院。目前电话随访无不适。

2 讨论

SIgAD 是常见的原发性免疫缺陷病，目前关于SIgAD 的相关文献比较少。有5 篇病例报道有较完整的相关资料，其中男4 例、女1 例，年龄0～87 岁，临床症状以咳嗽、呼吸困难、发热为主，影像学改变以磨玻璃影以及肺实变为主要表现，多数患者在发病前使用了激素或免疫抑制剂，2 例死亡，其余患者后续症状均好转［4-8］。虽然大多数SIgAD 患者是没有明显临床症状的，但仍有部分患者存在不同的临床并发症，如肺部感染、过敏、自身免疫性疾病、胃肠道功能紊乱和恶性肿瘤等［9］。SIgAD的诊断标准为：①血清IgA<0.07 g/L；②患者年龄>4 岁；③血清IgG和IgM 处于正常水平；④排除继发性低丙球蛋白血症［10］。本例患者是符合SIgAD 诊断的，患者本身存在免疫缺陷，发生机会性感染的风险较大。

嗜酸性粒细胞增多症被定义为外周血中嗜酸性粒细胞计数>0.5×109/L，当外周血两次检查（间隔时间>1 个月）嗜酸性粒细胞计数>1.5×109/L 时被定义为高嗜酸性粒细胞增多症，可分为遗传性（家族性）、继发性（反应性）、原发性（克隆性）和意义未定（特发性）四大类。遗传性高嗜酸性粒细胞增多症呈家族聚集，原发性起源于血液肿瘤克隆，特发性是指查不到原发或继发原因的，继发性的原因有很多，包括过敏性疾病、皮肤病（非过敏性）、药物、感染性疾病、胃肠道疾病、脉管炎、风湿病、呼吸道疾病、肿瘤、其他（慢性移植物抗宿主病、Gleich 病）等［11］。本例患者无风湿免疫性疾病、哮喘、血液病史，无嗜酸性粒细胞增多症家族史，结合患者有血吸虫病史基础，血清IgE 升高，提示为继发性嗜酸性粒细胞增多症。继发性嗜酸性粒细胞增多症主要是针对原发病因进行治疗，由于患者IgE 升高，考虑是过敏引起的，于是采用糖皮质激素进行治疗，并维持了1.5 个月。大剂量应用糖皮质激素可抑制淋巴细胞增殖分化，使机体的免疫功能下降，清除病原体的能力减弱［12］。患者本身存在SIgAD，再加上服用糖皮质激素抑制了免疫功能，使得患者免疫功能低下，大大增加了机会性感染的风险。

耶氏肺孢子菌是以包囊和滋养体形式存在的一种真菌，通过空气或飞沫传播，正常人群可以通过细胞免疫清除耶氏肺孢子菌，并不会发病；而一旦宿主免疫功能降低，无法清除的耶氏肺孢子菌就会导致PJP 的发生［13］。近年来，随着化疗、器官移植、免疫抑制剂及糖皮质激素的应用，PJP 在非HIV 人群中的发病率日益升高，且病死率高于HIV 患者［14］。绝对外周淋巴细胞减少、高剂量糖皮质激素与其他免疫抑制剂联合使用以及伴随的肺部疾病均是PJP 发展的有力预测因素，而且非HIV 患者并发PJP 后的预后较差，诊断敏感度较低［15］。在HIV 感染的患者中，其并发PJP 的起病较缓慢，表现为亚急性，由低热、干咳等轻症发展到呼吸困难、低氧血症、影像学发现双肺典型征象的过程较长，通常需要3～4 周；而在非HIV 患者中，PJP 呈急性病程，进展非常迅速，早期肺部阳性体征及影像学表现并不明显［16］。

PJP 的诊断方法有病原学检验、分子生物学检测、血清学检测以及宏基因组高通量测序等。病原学检验中临床常用的标本有诱导痰、BALF 及肺组织活检，但是非HIV 人群大多耶氏肺孢子菌负荷量较低，传统涂片镜检法敏感度低，所以BALF 是首选的临床标本。分子生物学检测是诊断PJP 的一种可靠方法，具有较高的敏感度和特异度，但难以区分定植和活动性感染［17］。近年来随着分子检测技术的飞速发展，宏基因组二代高通量测序以其通量高、速度快、准确率高而被广泛应用于临床，尤其在各种感染性疾病的病原体检测方面具有显著优势［18］。本例患者发病早期考虑是肺部细菌感染，采用传统检测手段进行BALF 涂片、六胺银染色及培养均显示阴性，未能检测出耶氏肺孢子菌，给临床早期诊治带来一定困难。后经BALF 宏基因组二代高通量测序检出耶氏肺孢子菌序列数为37，提示其菌量负荷低，常规检查手段难以发现，说明宏基因组二代高通量测序对于明确PJP 诊断更敏感。目前TMP/SMZ 作为非HIV 患者并发PJP 的一线治疗药物，标准疗程为3 周，轻症感染者至少应用2 周。对于不耐受一线药物者，可考虑伯氨喹和克林霉素联合方案［19］。另外，吴亮等［20］研究发现，PJP 患者的支气管镜下表现主要为轻到中度充血，无明显水肿，管腔内有少量以透明、泡沫样为主的分泌物。本例患者气管镜下有较多黄白色浓痰，且CRP 及中性粒细胞占比均比较高，考虑合并细菌感染，故本例在抗耶氏肺孢子菌治疗的基础上加用了抗生素。

综上所述，对于长期应用糖皮质激素的非HIV患者应当警惕PJP 的发生，当患者出现发热、咳嗽、肺部磨玻璃影等情况时，应尽早进行相关检测以排除PJP，做到早确诊、早治疗，以提高患者生存率。