肠道菌群在结直肠癌发病与治疗中的研究进展

唐琳，刘波

1 山东省肿瘤防治研究院（山东省肿瘤医院），济南 250117；2 山东第一医科大学（山东省医学科学院）

在全球范围内，结直肠癌的发病率居恶性肿瘤的第3 位，病死率居第2 位［1-2］。在中国，尤其是广东省，结直肠癌的发病率和病死率同样稳居首位［3］。因此，如何预防结直肠癌的发生，抑制肿瘤的生长，延长患者的生存已成为目前亟待解决的问题。近年来，国内外学者发现，肠道菌群结构和功能的改变与消化道肿瘤关系密切。因此，探索肠道菌群与结直肠癌的关系对结直肠癌患者的预防及诊治至关重要。现将近年来肠道菌群在在结直肠癌发病与治疗中的研究进展综述如下。

1 肠道菌群概述

人体肠道是一个营养丰富且功能强大的微生态系统，主要由100 万亿个微生物菌群、消化液、上皮细胞和食源性非生物成分共同构成，肠道菌群在健康人群中相互制约以维持肠道微生态系统的稳态，并通过肠道对食物的消化吸收、物质代谢和能量转换过程为机体供能。肠道菌群主要分为三类：①有益菌，如双歧杆菌、乳酸杆菌等；②致病细菌，如具核梭杆菌、产毒型脆弱类拟杆菌、幽门螺旋杆菌等；③特定条件下的致病菌，如大肠杆菌等［4］。近年来有关肠道菌群的研究结果显示，肠道菌群结构、丰度和功能的改变与很多疾病密切相关，如炎症性肠病、自身免疫性疾病、消化道肿瘤等［2］。

在健康人群中，肠道微环境因各种菌群的相互制约处于稳态，而在慢性肠道感染及机体免疫力低下等情况下，肠道菌群会发生失调。肠道菌群失调的表现形式包括肠道菌群移位（肠道原有定植菌从肠道向深层黏膜的转移，或从肠道向其他部位的转移）和肠道菌群失衡（肠道原有有益菌群丰度减少，致病菌群丰度增加）［5］。上述两种形式造成的肠道菌群失调均与结直肠癌发生有关。目前研究发现，与结直肠癌发病相关的肠道菌群有数十种，其中包括梭状芽孢杆菌、大肠杆菌、具核梭杆菌、脆弱类拟杆菌等［6］。研究表明，结直肠癌患者和健康人群的肠道菌群数量与种类有显著差异［7］。肠道菌群失调程度越高，结直肠癌疾病进展速度越快［8］。

2 肠道菌群失调在结直肠癌发病中的作用

肠道菌群失调时，机体可通过两种模型促使结直肠癌发生，即“驱动-乘客”模型与“毒性”肠道细菌模型。TJALSMA 等［9］认为，“驱动-乘客”模型是指结直肠中存在两种与结直肠癌发病相关的细菌，即诱导肠道上皮细胞发生DNA 损伤的“驱动”菌群和发生致癌的“乘客”菌群，“驱动”菌群改变引起肠道微环境变化，进一步导致“乘客”菌群失调，导致结直肠癌的发生。“毒性”肠道细菌模型由SEARS 等［10］提出，他们认为肠道菌群、肠道免疫系统和结肠上皮细胞的共同作用是结直肠癌发病的基础。具体机制：①肠道菌群通过分泌毒性蛋白直接引起肠道上皮细胞癌变；②肠道菌群失调造成肠道黏膜免疫反应异常，无法及时清除肠道上皮中的癌变细胞，使其积累到足够的数量时，导致了结直肠癌发生。

2.1 慢性炎症反应引起肠黏膜上皮细胞癌变 肠道菌群通过以下四种方式诱导肠道慢性炎症反应的发生：①肠道菌群通过转移进入体内；②黏附于肠黏膜上皮细胞；③合成并分泌细胞毒性生物分子或代谢物；④通过与Toll 样受体结合和（或）激活调节T细胞并激活免疫反应［11］；⑤肠道菌群失调破坏了肠黏膜防御屏障功能，使细菌及内毒素进入肠黏膜。肠道慢性炎症反应发生后会在肠道局部释放过量的细胞因子并损伤肠黏膜上皮细胞，同时形成局部免疫抑制，使肠黏膜发生不典型增生，并通过逃避免疫监视，最终导致癌变发生。

2.2 细菌代谢产物引起癌变 肠道菌群失调使肠道内致病菌增多，由致病菌产生的毒性产物也随之增多，进而损伤了肠道上皮细胞［12］，另外，肠道菌群及肠道上皮细胞产生的活性氧类物质和硫化氢等多种致癌物均可进一步导致结直肠癌的发生［13］。

2.3 菌群失调造成肠道免疫功能异常并引起癌变 正常肠道内的免疫屏障由肠黏膜上皮细胞、黏液、分泌性免疫球蛋白及肠道相关淋巴组织等共同构成，而因抗生素的长期使用、饮食结构的改变或机体免疫力缺陷等问题引起肠道菌群失调，并造成肠道免疫功能异常。GRIVENNIKOV 等［14］认为，非致病细菌或其产物进入肿瘤基质，激活了生成IL-23和IL-17的肿瘤相关免疫细胞，由此导致肿瘤炎性反应发生，与炎性反应同时出现的免疫抑制会活化STAT3，通过STAT3 介导血管内皮生长因子信号通路传导，促进肿瘤血管形成，诱发结直肠癌发生。

2.4 诱导DNA损伤引起肠黏膜上皮细胞癌变 DNA是人体主要的遗传物质，通过指导蛋白质合成，从而控制人体的性状及生命活动。各种原因引起的DNA 损伤会导致细胞无法执行其正常功能，从而导致肿瘤的形成。肠道细菌产生的活性氧类物质和毒性蛋白等可诱导DNA 损伤［15］。研究发现，粪肠球菌可以通过诱导肠黏膜巨噬细胞产生染色体断裂剂来引起DNA 损伤［16］。其他菌群包括具核梭杆菌也可诱导DNA损伤。

2.5 具核梭杆菌参与结直肠癌的发病 具核梭杆菌是常见的肠道定植菌，其参与结直肠癌的发病机制：①具核梭杆菌通过DNA 损伤作用引起癌变，并在癌变过程中改变肠道微环境，使其利于具核梭杆菌的增殖和生长，由此加速结直肠癌的发展过程。②具核梭杆菌通过其感染肠黏膜后产生的炎症因子诱导肠道慢性炎症的发生，同时降低丁酸盐（增强肠道免疫功能的物质）代谢水平并抑制机体对肿瘤的防御功能。③KOSTIC等［17］发现，具核梭杆菌通过募集肿瘤相关巨噬细胞、髓系抑制性细胞和调节T 细胞来抑制机体抗肿瘤的免疫反应。

2.6 产肠毒素型脆弱类拟杆菌参与结直肠癌的发病 脆弱类拟杆菌是在胃肠道中含量较少但感染检出率较高的细菌，其作为革兰氏阴性厌氧菌主要包括两种类型，即产肠毒素型脆弱类拟杆菌和非产肠毒素型脆弱类拟杆菌。LIU 等［18］发现，产肠毒素型脆弱类拟杆菌（ETBF）的阳性程度和丰度增加与结直肠癌的发生密切相关。ETBF 的致病性主要取决于脆弱类拟杆菌肠毒素（BBFT）、荚膜和外膜蛋白，其中BFT 是引起结直肠癌发生的重要毒力因子，其机制主要包括：①BFT 引起炎症细胞释放活性氧类物质，并促进细胞因子和趋化因子表达，加剧DNA损伤，进而促进结直肠癌发展［19］；②ETBF 通过激活Wnt/β 连环蛋白通路诱导结直肠细胞无限增殖［19-20］；③ETBF 单独或与其他致病菌共同形成细菌生物膜，从而促进结直肠癌的发展［21］；④ETBF 可与大肠埃希菌共同定植，其协同致癌作用促进了结直肠癌的发生发展。

2.7 幽门螺旋杆菌（Hp）参与结直肠癌发病 SELGRAD 等［22］对377 例患有增生性息肉和低级别上皮内瘤变患者进行结肠镜检查发现，这些患者的Hp感染较多见，结肠癌的总体患病率更高。目前关于Hp感染导致结直肠癌发生的机制尚不明确，主要包括以下观点：①持续Hp 感染可造成高泌素血症，导致结直肠癌的发生；②可能通过下调Cox-2 表达导致结直肠癌发生；③Hp感染引起的代谢综合征可能会增加罹患结直肠癌的风险。殷燕等［23］研究发现，Hp感染可能与结直肠肿瘤的发生发展有关。因此，临床上应考虑对Hp感染的结直肠癌患者行Hp根治治疗，以延长患者生存期。

3 调节肠道菌群在防治结直肠癌中的应用

3.1 补充膳食纤维 结直肠癌患者往往摄入膳食纤维较少，而膳食纤维的代谢产物又是调节肠道免疫功能的重要组成成分。因此，补充膳食纤维成为防治结直肠癌的关键。膳食纤维防治结直肠癌的机制如下：通过肠道菌群对膳食纤维的发酵作用产生短链脂肪酸，如丁酸盐、丙酸等。当丁酸盐浓度高时，能独立于Warburg 效应抑制癌细胞的增殖，通过抑制组蛋白脱乙酰酶作用，灭活大量致癌信号，同时丁酸盐也能促进调节性T细胞细胞增殖并加强肠道免疫作用［24］。景晶晶［25］研究结果表明，结直肠癌患者术后予以含膳食纤维的肠内营养剂治疗有助于改善患者肠道屏障功能及营养状况，降低炎症反应并促进胃肠道功能恢复。补充膳食纤维是防治肿瘤过程中的关键环节，与药物治疗相比，基于补充膳食纤维的营养学方法更经济安全，同时能有效改善患者的营养状况，提高肿瘤患者的免疫力，提高患者对抗肿瘤药物治疗的耐受性，降低病死率。

3.2 补充益生菌 肠道菌群中对人体有益的菌群称为益生菌，包括乳酸菌、双歧杆菌、酪酸梭杆菌等。其中双歧杆菌作为人体肠道内重要的优势共生菌群，其通过果糖-6 磷酸盐磷酸酮酶酵解葡萄糖为乳酸和醋酸，从而降低肠道pH，以抑制致病菌的生长繁殖，从而改善人体的肠道环境。益生菌能维持肠道菌群平衡，其抗肿瘤机制尚不明确，可能有以下几个方面：①益生菌通过增强外周血中性粒细胞的吞噬作用以及自然杀伤细胞的活性作用来增强肠道黏膜免疫的屏障功能，也可通过分泌抗氧化剂、抗癌化合物、短链脂肪酸、IgA 等改善肠道免疫屏障功能；②通过降低肠道炎症因子浓度来增强肠道免疫功能及机体免疫状态；③益生菌通过降低致癌物及致癌代谢物的产生，预防结直肠癌发生［26］；④降低致癌物水平，降低胆固醇血清浓度，改善乳糖不耐受并产生活性代谢物，抑制结直肠癌发生发展［27］。研究发现，鼠李糖乳杆菌能通过降低肠道葡萄糖醛酸酶和葡萄糖苷酶水平，减少肠道有毒致癌物的产生［28］。综上所述，益生菌有确切的抗肿瘤作用，结直肠癌患者可通过补充益生菌来增强肠道微环境的免疫功能，有效防控结直肠癌的发生。

3.3 粪便菌群移植治疗 早在2000 年前，中国就有将健康人群粪便制成“黄汤”治疗腹泻。近年来，研究发现，粪便菌群移植可恢复已失调的肠道菌群，减少肠道炎症刺激，阻碍促癌途径激活和降低微生物诱导的基因毒性［29］，防控结直肠癌的发生。实验研究显示，肠道微生物移植（FMT）可重塑小鼠肠道菌群的组成，上调和免疫代谢相关的mRNA（信使RNA）和lncRNA（长链非编码RNA）的表达，提高小肠血管内皮生长因子水平，增加肠道黏液层厚度及杯状细胞数量，维持肠道上皮细胞完整性和防御功能［30］。因此，对于患者的肠道菌群恢复，可考虑行FMT 治疗。尽管国内尚未在临床上应用FMT 技术，但该技术为化疗、放疗、免疫治疗后患者的肠道功能恢复提供了新的方向。菌群移植如何安全有效的应用于防控结直肠癌，将是结直肠癌治疗研究领域中另一重要的研究方向。

综上所述，肠道菌群失调与结直肠癌的发生发展有关，肠道菌群失调导致结直肠癌发生的机制仍有待研究。益生菌和FMT 技术预计未来有更重要的临床应用价值。