试谈儿童原发性免疫性血小板减少症治疗决策

叶铁真

广州市妇女儿童医疗中心血液肿瘤科(广东广州 510623)

免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia, ITP)是一种获得性自身免疫性出血性疾病，分为继发性(由某种基础疾病或药物所致者)和原发性(指无其他可导致血小板减少的原因或疾病者)。儿童原发性ITP的年发病率约为(4～5)/10万，较成人略高。其主要临床表现为出血，从病情较轻者的皮肤黏膜出血到病情较严重者的内脏出血、颅内出血，对生命造成威胁[1-2]。近年来，由于在ITP发病机制、临床研究等方面取得的进展，对其治疗决策也产生相应的影响。

1 近年ITP治疗的主要进展

近年来，对儿童ITP治疗的进展主要有两方面：(1)更多的临床研究显示，对ITP的治疗需要结合具体患儿及其家庭生活质量进行综合衡量，不能仅以血小板计数和出血症状作为决策依据；(2)认识到ITP的主要发病机制是人体对自身抗原的免疫失耐受，致使巨核细胞产生血小板不足及免疫介导的血小板破坏增多，从而导致血小板计数下降。因此，ITP的治疗，除既往仅有的阻止血小板过度破坏(如肾上腺皮质激素、免疫球蛋白等)外，近年不断有新的促进血小板生成的药物问世(如重组人血小板生成素、血小板生成素受体激动剂等)，两者已成为ITP现代治疗不可或缺的重要方面。

2 制定ITP治疗决策时需要考虑的因素

目前对于原发性ITP的诊断尚无有力的临床或实验室检查指标。因此，确诊前需排除其他各种原因引起的血小板减少。相对于成人，儿童尤应注意排除先天性、遗传性疾病所致者，并应注意询问感染史、预防接种史。

ITP多为自限性，治疗干预的取舍主要依据的是患者的出血症状，并非其血小板计数水平。

ITP治疗的主要目标不是使血小板计数恢复到正常，而是使其提高到安全水平(如预防严重出血)[2]。基于这一目标，决定ITP患儿是否需要治疗，选择什么方案治疗等，需要综合考虑患儿、家庭和社会诸因素，包括出血程度、年龄、病程、是否同时存在其他出血性疾病(如血小板功能异常、凝血因子缺乏等)、有无正在使用增加出血风险的药物(如阿司匹林、非甾体类抗炎药、华法林等抗凝药物)、近期是否需要接受手术治疗或有创性检查、患儿的活动程度与生活方式、特殊治疗所致的并发症、患儿对不良反应的耐受程度、可能导致出血的潜在干预措施、当地医疗水平、患儿/家长的期望，以及对疾病负担的担忧等[3-4]。

3 儿童ITP的治疗时机和治疗方案

根据美国血液学会的指南[4]：对于初诊的ITP患儿，如血小板计数<20×109·L-1或≥20×109·L-1,且无或仅有轻度出血(皮肤出血)，建议门诊观察，而不使用肾上腺皮质激素，也不推荐使用免疫球蛋白、抗-D免疫球蛋白等。但是，对于诊断未明、存在社会问题、居住地离医院较远、不能确保随诊观察等患儿，则建议住院。最好的做法是24～72 h内到儿童血液专科就诊，使患儿获得正确的诊断，家长得到合理的健康教育。

我国2019年颁布的《儿童原发性免疫性血小板减少症诊疗规范》建议：对于有出血症状的患儿，不管此时其血小板计数水平如何，都应该采取积极的治疗措施。进行口腔科检查、拔牙或补牙、小手术、大手术时，对应的血小板计数的参考值分别为：≥20×109·L-1、≥30×109·L-1、≥50×109·L-1、≥80×109·L-1。

3.1 紧急治疗[1]如果患儿有胃肠道、泌尿生殖道、中枢神经系统或其他部位的活动性出血或需要进行急诊手术，且其血小板计数<10×109·L-1，则应该迅速将患儿的血小板计数提升至50×109·L-1以上。

3.1.1 血小板输注 随机供者的血小板输注可用于病情十分危急、需要立即提升血小板计数的患儿。由于血小板输注治疗对ITP患儿无治本之效果，且血小板输注会加大后续治疗的难度。因此，对处于非危重症急救状态、无威胁生命的出血症状的患儿，建议不进行血小板输注治疗。

3.1.2 静脉输注免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIg) 静脉输注免疫球蛋白1.0 g/(kg·d)，共2～3 d。

3.1.3 甲泼尼松 可单独或与IVIg联合使用，10～30 mg/(kg·d)，最大剂量为1.0 g/d，连用3 d。

3.1.4 其他 可联用促血小板生成药物。其他治疗措施包括：局部加压止血，口服避孕药控制月经过多，控制高血压，停用抑制血小板功能的药物，给予6-氨基已酸、止血环酸等纤溶抑制剂；如仍不能有效控制严重出血，则可以考虑使用重组人活化因子Ⅶ。

3.2 一线治疗 根据美国血液学会的指南[4]：对于初诊ITP患儿，如无或仅有轻度出血，建议观察，而不使用肾上腺皮质激素；如无危及生命的出血和(或)生活质量下降，推荐肾上腺皮质激素疗程≤7 d；如无危及生命的黏膜出血和(或)生活质量下降，建议使用泼尼松2～4 mg/(kg·d)，每天最大剂量<120 mg，疗程5～7 d。

我国2019年颁布的《儿童原发性免疫性血小板减少症诊疗规范》中，对于一线治疗的建议[1]如下。

3.2.1 糖皮质激素 (1)泼尼松：疗程一般为4～6周。起始治疗剂量为1.5～2.0 mg/(kg·d)，晨起顿服，最大剂量需<60 mg/d。当血小板计数≥100×109·L-1后继续治疗至其水平稳定1～2周后，开始逐渐减少剂量直至停药。可以使用等效剂量的其他糖皮质激素制剂替代治疗。如治疗4周后仍无反应视为治疗失败，应迅速减量至停药。(2)大剂量地塞米松冲击治疗：剂量为0.6 mg/(kg·d)，最大剂量为40 mg×4 d，口服用药或静脉滴注。治疗效果不满意者可再次应用(前次用药后24 d，28 d为1个疗程)，依次可反复治疗2～5次，待血小板计数水平稳定后停药。

应用糖皮质激素时应注意监测血糖、血压、眼压的变化；保护胃黏膜，观察胃肠道反应；注意预防及治疗感染；由于长期应用糖皮质激素治疗可出现骨质疏松、股骨头坏死(尤其是>10岁年长儿)等不良反应，因此在治疗过程中应定期进行检查，及时给予二膦酸盐预防治疗；此外，糖皮质激素应慎用于HBV-DNA复制水平较高的患儿。

3.2.2 IVIg治疗 常用剂量为400 mg/(kg·d)，连用3～5 d，或0.8～1.0 g/(kg·d)，共1～2 d，必要时可重复使用。IgA 缺乏、糖尿病和肾功能不全等患儿慎用IVIg治疗。

3.3 二线治疗 根据美国血液学会的指南[4]：对于无危及生命的黏膜出血和(或)生活质量下降，且对一线治疗无反应的患儿，建议使用血小板受体激动剂(TPO-RAs)，而不选择利妥昔单抗；在利妥昔单抗和脾切除术之间，则建议选择前者；如需行脾切除术，应确保术前适当免疫治疗，术后合理预防性使用抗生素，并对家长进行健康教育，使之能在术前和术后根据指引识别和处理发热等情况。

2019年颁布的《儿童原发性免疫性血小板减少症诊疗规范》建议的二线治疗[1]如下：

3.3.1 重组人血小板生成素(hrTPO) 使用方式为皮下注射，治疗剂量为300 IU/(kg·d)。当患儿血小板计数水平达100×109·L-1以上时可考虑停药，应用14 d后如果血小板计数不升高则视为治疗无效，可考虑停药。

3.3.2 抗CD20单克隆抗体药物 利妥昔单抗(Rituximab)为抗CD20单克隆抗体，小剂量治疗方案为100 mg/次， 1次/周(共4次)，或375 mg/m2单次应用；标准的治疗方案为375 mg/m2，1次/周(共4次)，静脉滴注。在一般情况下，治疗效果会于首次治疗4～8周内出现。虽然多数儿童对利妥昔单抗的耐受性良好，但是在治疗过程中有可能出现血清病、获得性体液免疫功能低下等表现，需要注意。

3.3.3 艾曲泊帕 是一种口服血小板生成素受体激动剂。(1)6～17岁,且体重≥27 kg的患儿的起始剂量为50 mg/次，1次/d；(2)1～5岁,或体重<27 kg)的患儿的起始剂量为1.5 mg/kg，1次/d。均按血小板计数水平调整剂量，使血小板计数水平维持在50×109·L-1以上。最大剂量≤75 mg/d。

使用艾曲泊帕的建议：(1)空腹口服(餐前1 h或餐后2 h服药)；如果进食含有多价阳离子(如铁、钙、锌、镁、铝、硒等)的矿物质及乳制品的食物，则应至少于餐前2 h或餐后4 h以上服药。(2)需要同时服用其他药物者：则应至少于服药前2 h或服药后4 h以上服用他药。(3)监测全血细胞计数：用药期间需每周检测1次，患儿无出血症状且血小板计数稳定后可改为每月检测1次。(4)肝功能监测：于用药前、剂量调整阶段每2周检测1次肝功能，在确定剂量后改为每个月检测1次肝功能。如果患儿出现肝功能异常，则应该每周检测1次肝功能，必要时降低治疗剂量或者停药。(5)如果出现明显不良反应，应该降低治疗剂量或者停药。

3.3.4 脾切除 对于儿童患者应严格掌握脾切除的适应证，术前必须重新对患儿的ITP诊断进行评价，需再次明确ITP诊断的患儿，方可考虑进行脾切除术。同时尽可能推迟切脾的时间。

脾切除的手术指征如下：(1)年龄在5岁以上、病程在1年以上，药物治疗无效或需依赖大剂量糖皮质激素(剂量为30 mg/d以上)治疗来维持，并且存在反复严重出血者；(2)经上述正规治疗后，仍存在严重出血危及生命，或急需进行外科手术者；(3)有糖皮质激素使用禁忌证者。建议在进行脾切除术前进行肺炎链球菌、脑膜炎双球菌、嗜血流感杆菌疫苗注射。

脾切除术后注意进行感染指标监测，对可疑感染者应积极进行抗感染治疗。对于切脾治疗无效，或最初有效随后复发的患者，应进一步检查是否有副脾的存在。

3.3.5 其他二线治疗药物 可酌情选择环孢素A、长春新碱、硫唑嘌呤及雷帕霉素等。对于儿童ITP患者，该类药物的疗效不肯定，而毒性不良反应却较多，因此应慎重选择，且使用过程中进行密切观察。

4 目前儿童ITP治疗决策中尚存在的问题

首先，原发性ITP是排他诊断性疾病，目前尚无确诊的临床和(或)实验室检查金标准。因此，在“排他”的过程中，尚存在有待明确的问题。例如，ITP的发生与感染、预防接种、药物及其他基础疾病之间的关系如何？如何解读血小板疾病相关的基因检测结果？等等。

其次，在制定治疗决策时，如何界定治疗干预的血小板计数值？如何更准确地判断出血程度和生活质量？能否预测一线治疗的效果和病程的转归？能否更全面、准确地综合患儿、家庭、社会等因素制定治疗方案？等等，尚待更有力的临床研究结果支持。

第三，对于二线治疗的选择，例如hrTPO、TPO-RAs等药物，尚待基于药代动力学、大样本的临床研究的数据支持。

第四，对于病例的管理，尚待通过专科医师、护士和家长的培训，规范儿童ITP的治疗，落实有关诊治措施；通过信息化平台的建设，完善患儿的信息管理，确保信息的真实性、完整性、可用性，以为修订诊疗方案提供有力的依据。

相信随着有关原发性ITP的基础研究的不断深入，各临床机构的广泛、深入的协作，数据管理和共享，上述问题将会得到逐步解决。

利益相关声明：文章不存在利益冲突。

作者贡献说明：叶铁真构思设计及执笔撰写。