生长分化因子15在妊娠期疾病中的作用

石紫云，梁静，张颖

转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）超家族包括40多个成员，是功能强大的细胞分化增殖调节肽，参与了胚胎发育、细胞周期调控、增殖分化和黏附迁移能力调控、机体的炎症和免疫反应调控、细胞外基质和骨形成等重要生理过程[1-2]。生长分化因子15（growth differentiation factor 15，GDF15）与TGF-β超家族成员的结构特征相符，因此GDF15被认为是TGF-β超家族的远支成员。GDF15是一种应激反应蛋白，也是一种内分泌蛋白，可通过自分泌和旁分泌两种方式分泌到细胞质、细胞外基质中，参与糖脂代谢、机体内环境稳态和损伤修复等重要生理过程。近年研究表明GDF15与流产、妊娠剧吐、妊娠期高血压疾病（hypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP）和 妊 娠 期 糖 尿 病（gestational diabetes mellitus，GDM）等妊娠期疾病有关。现对GDF15在妊娠期疾病中的研究进展进行综述。

1 GDF15的生物学功能

对GDF15的研究历程只有二十余年，其命名随着研究的不断深入也有所改变。最初GDF15被命名为巨噬细胞抑制因子1（macrophage inhibitory cytokine-1），随后又被称为胎盘转化生长因子β（placental transforming growth factor-β）和非甾体类抗炎药物活化基因1（nonsteroidal anti-inflammatory drug-activated gene-1）。此外，GDF15蛋白与TGF-β超家族成员的结构特征相符，因此被认为是TGF-β超家族的一员。

GDF15主要有三大功能：①作为重要的应激蛋白，GDF15对于维持机体内环境稳定至关重要，与胚胎发育、心脑血管疾病、恶性肿瘤、炎症、糖尿病、肥胖和代谢综合征等多种疾病的发生、发展密切相关[3-4]。②GDF15可与表达于后脑中的胶质细胞源性神经营养因子家族α样受体（GDNF-family receptor α-like，GFRAL）特异性结合，发挥中枢性饮食调控作用，导致摄食减少和体质量减轻。研究表明GDF15在糖尿病、肥胖、代谢综合征和恶病质综合征等疾病中均发挥重要的代谢调节作用。因此，GDF15又被认为是一种重要的内分泌因子[5-7]。③GDF15作为炎性反应因子，可通过影响巨噬细胞的极化、抑制树突状细胞活化等途径在炎症、损伤修复、细胞凋亡、肿瘤微环境平衡和肿瘤免疫逃逸等多种生理病理过程中发挥重要作用[8]。

2 GDF15与妊娠

妊娠的维持是胚胎作为同种异体移植物在母体生长成熟的过程，而胎盘作为介于母体和胎儿之间物质交换的重要器官，通过营养支持、激素及细胞因子合成和免疫调节等维持正常妊娠和胎儿生长发育。有学者对胎盘组织进行转录本检测时发现了TGF-β超家族的一个新成员，该成员在人类胎盘中高水平表达，将其命名为胎盘转化生长因子β[9]。1998年Paralkar等[10]报道正常生理情况下大多数脏器组织中GDF15表达量较低，而在胎盘组织和前列腺组织中GDF15特异性高表达。免疫组织化学、聚合酶链反应和蛋白质印迹法进一步证实GDF15在胎盘组织中主要为绒毛滋养层细胞、绒毛外滋养层细胞和蜕膜基质细胞阳性表达，并可调节滋养层细胞的分化、增殖和凋亡[11]。另有研究表明，GDF15在胎盘组织中通过抑制巨噬细胞激活，降低滋养层细胞的侵袭能力，同时还能调控局部免疫环境，维持正常妊娠[12]。其具体机制为：①GDF15通过抑制树突状细胞中CD25、CD83和CD86的表达降低T细胞的活化能力。②GDF15能增加树突状细胞中关键免疫调节酶吲哚胺2，3双氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO）的表达，促进妊娠的免疫耐受。③GDF15表达增加可诱导树突状细胞的迁移，对胎盘组织的免疫微环境产生影响。有学者还观察到随着孕龄的增加，血清GDF15水平也显著上调，在羊水和胎盘组织中均可以检测到GDF15高表达，因此提出GDF15是维持妊娠和促进胎儿生存的关键免疫调控分子[13]。

3 GDF15与妊娠期疾病

3.1 流产流产是常见的妊娠期并发症。欧洲人类生殖与胚胎学会（European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE）将自然流产定义为24周之前的妊娠丢失，连续发生2次及以上的妊娠24周前的胎儿丢失定义为复发性流产。2013年一项前瞻性队列研究对462例妊娠3个月内就诊的孕妇检测GDF15、妊娠相关血浆蛋白A（pregnancy associated plasma protein-A，PAPP-A）和人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG），先兆流产和无症状流产孕妇的血清中位GDF15水平仅为正常妊娠孕妇的50%，同时血清GDF15水平下降预测无症状流产的敏感度为57%，特异度为90%[14]。该研究提示GDF15作为胎盘组织分泌的重要细胞因子，在妊娠初期的妊娠维持过程中至关重要。

3.2 妊娠剧吐妊娠早期恶心呕吐是常见的早孕反应，多于妊娠3～4个月左右自行缓解消失，无需特殊治疗。当部分孕妇妊娠早期出现恶心呕吐持续加重而出现饮食困难，伴随脱水、电解质紊乱等并发症时称为妊娠剧吐[15]。妊娠剧吐是妊娠早期孕妇住院的常见原因之一，会造成孕妇营养缺乏、胃肠道损伤、电解质紊乱、尿酮体阳性和酮症酸中毒，甚至神经系统受损引起Wernicke脑病，对胎儿也会产生不良影响导致发育迟缓、低出生体质量和早产等[16-17]。

此外，恶性肿瘤患者出现恶心、呕吐和纳差等恶病质状态时，血清GDF15水平也显著升高，因此认为GDF15在机体能量稳态、体质量调节和摄入食物等方面发挥重要作用。近年研究已阐明GDF15与位于后脑孤束核的GFRAL结合后，活化酪氨酸激酶受体Ret信号，磷酸化其下游的细胞外信号调节激酶、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B等分子，继而抑制食欲、控制摄食和减轻体质量[18]。目前GDF15/GFRAL信号通路在妊娠剧吐中的作用机制尚不清楚，有待深入研究。

3.3 妊娠期贫血妊娠期任何一次血常规提示血红蛋白＜110 g/L即可诊断为妊娠期贫血。妊娠期贫血按病因分为缺铁性贫血、巨幼细胞贫血和地中海贫血等。为满足孕产妇妊娠期血容量增加和胎儿生长的需要，铁元素的需求量成指数增长，因此妊娠期贫血最常见的类型为缺铁性贫血[19]。地中海贫血是脂蛋白基因缺陷导致珠蛋白肽链合成障碍引起的遗传性贫血，常伴随严重的铁负荷增加。关于铁代谢的研究发现，铁调素（hepcidin）可特异性结合人体唯一的跨膜铁转运蛋白（ferroportin）并使其泛素化，从而降低血清铁浓度[20]。现已证实GDF15可通过调控铁调素的表达水平维持体内铁的动态平衡。有研究发现，与正常健康人群相比，β型地中海贫血患者血清GDF15水平异常升高，当GDF15特异性上调时，铁调素表达水平降低，血清铁含量随之升高，而GDF15缺失可逆转铁调素的低表达[21]。基于上述证据，有学者提出GDF15是红系祖细胞分化生成和维持铁稳态的中间分子[22]。但是在缺铁性贫血患者中并没有发现GDF15对铁调素的调控作用[23]。对于GDF15在妊娠期贫血中的作用还有待进一步阐明。

3.4 GDMGDM是妊娠期间首次发生/发现的葡萄糖代谢异常，是常见的产科并发症。GDM可导致巨大儿、HDCP、子痫前期、早产、子代肥胖和糖尿病风险增加。

研究表明糖尿病和肥胖患者血清GDF15水平上调，并与糖尿病的严重程度和预后有关，同时胰岛β细胞功能和胰岛素生成指数与GDF15显著相关，因此GDF15被认为是糖耐量受损的标志分子[24-26]。Tang等[27]分析了130例妊娠晚期GDM患者和130例正常孕妇血清GDF15水平，发现妊娠晚期GDM患者的血清GDF15水平显著高于正常孕妇（112.78 ng/mL vs.78.13 ng/mL，P＜0.001），同时GDF15水平与GDM患者空腹血糖、餐后1 h血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白和75 g口服葡萄糖耐量试验的血糖曲线下面积均呈正相关（P＜0.05）。该研究证实妊娠晚期孕妇血清GDF15水平与糖耐量受损程度呈正相关。另有研究表明，GDF15在GDM中的作用机制可能与GDF15/GFRAL信号轴对摄食的调控、GDF15对胰岛素抵抗和葡萄糖耐受的影响有关[28-29]。因此，GDF15可能成为GDM的有效预测分子，用于GDM的早期诊断和病情检测。

3.5 HDCPHDCP是常见的妊娠期并发症，也是导致孕产妇死亡和围生儿不良预后的主要原因之一。根据我国妊娠期高血压疾病诊治指南（2021版）HDCP分为妊娠期高血压、妊娠合并慢性高血压、慢性高血压伴发子痫前期和子痫前期-子痫。该病为多因素、多机制、多通路发病，临床上一般认为HDCP与滋养细胞侵袭、免疫调节功能异常和遗传等多种因素有关。

Sugulle等[30]发现，和正常孕妇比较，子痫前期患者血清和羊水中的中位GDF15水平显著升高（P＜0.001）；和正常新生儿比较，子痫前期患者的新生儿血清的中位GDF15水平也出现明显升高（P＜0.001）；对胎盘组织进行逆转录聚合酶链反应和免疫印迹检测，发现子痫前期胎盘组织中GDF15 mRNA和蛋白水平均上调。Chen等[31]研究了早发型子痫前期和晚发型子痫前期患者血清样本中GDF15的表达情况，结果表明，正常孕妇的血清GDF15水平随孕龄增加而升高，妊娠晚期达到最高水平。子痫前期患者的妊娠晚期血清GDF15水平显著降低，晚发型子痫前期患者的血清GDF15水平降低更为显著。上述研究均提示GDF15表达水平与HDCP发生、发展密切相关，其可能成为预测HDCP的分子标志物。

国内有学者初步探讨了GDF15诊断HDCP的临床价值，发现妊娠期高血压组、子痫前期组患者血清GDF15水平均低于正常孕妇组（P＜0.05），GDF15单独检测诊断妊娠期高血压和子痫前期的敏感度和特异度分别为90.0%和83.0%，谷胱甘肽S-转移酶M1（glutathione S-transferase Mu 1，GSTM1）、胎盘生长因子（placental growth factor，PlGF）和GDF15联合检测诊断HDCP的敏感度为86.67%，特异度为81.67%，准确度为83.33%[32]。目前GDF15作为诊断HDCP的分子标志物仍需要大样本临床数据进一步验证，其具体作用机制仍有待深入探索。

4 结语

GDF15作为胎盘组织特异性高表达的多功能细胞因子，对维持正常妊娠和多种妊娠期疾病的发生发展有重要作用。目前GDF15在妊娠期疾病中的研究主要集中在以下两方面：①GDF15通过调节摄食量、胰岛素抵抗和葡萄糖耐受等影响肥胖、GDM等代谢性疾病的发生、发展，但其具体作用机制不明。②GDF15作为具有调节免疫的自分泌因子，调控巨噬细胞和树突状细胞等免疫细胞的功能，可能在维持正常妊娠和妊娠期间机体内环境的动态平衡中发挥重要作用。目前关于GDF15的研究仍有待深入探索，如：GDF15在妊娠期疾病病理进程中的作用机制及其调控的下游信号分子有哪些？GDF15能否用于特定妊娠期疾病的临床诊断、病情监测和预后评估？GDF15在特定妊娠期疾病中的正常参考值范围和预测价值？均需要大量临床数据支持。相信对于GDF15生物学功能及其作用机制的不断深入探索，将为妊娠期疾病的防治提供新的防治策略。