昼夜节律紊乱对女性卵巢功能的影响

王子昕，宋佳怡，夏天

昼夜节律系统由中央和外围时钟组成，不仅可以控制睡眠、唤醒周期和饮食节律，还可以调控人体的生殖活动。近年研究发现，昼夜节律紊乱可以影响卵巢功能。与卵巢功能异常相关的疾病包括卵巢储备功能下降、早发性卵巢功能不全和多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）等。研究显示，睡眠障碍在卵巢储备功能下降女性中发生的可能性比正常女性更高，是卵巢储备功能下降的主要危险因素之一[1]。在多时钟基因缺陷模型和轮班妇女中观察到卵巢储备功能下降，这是内源性或环境强加的昼夜节律紊乱的结果[2]。Li等[3]研究发现，与非PCOS患者相比，PCOS患者卵泡液中褪黑素浓度和血清卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）水平显著降低；行体外受精（in vitro fertilization，IVF）PCOS患者第3天的优质胚胎率显著降低。Wang等[4]研究发现PCOS患者核心时钟基因的振荡衰减，卵巢中的昼夜节律基因中断。本文阐述昼夜节律紊乱对卵巢功能的影响，改善昼夜节律紊乱可以在一定程度上提高卵巢功能，以期指导临床的研究方向和治疗措施。

1 昼夜节律

昼夜节律系统是一种内源性的计时机制，为人体的生命活动提供了以24 h为周期的振荡节律[5]。视交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）中的中枢生物钟是昼夜节律系统中主要的节律起搏器，受光暗循环变化的调节，经过无数的输出，为女性下丘脑－垂体－卵巢轴的一系列生殖相关事件发送“时间信号”。因此，昼夜节律系统在生殖调节中有重要意义。随着社会经济的快速发展，全球范围内对加班、轮值班工作模式的需求逐年增加，为实现基本经济需求引起的压力以及抑郁、焦虑情绪的普遍化，LED显示屏、电脑和移动电话等电子产品在夜间使用频率明显增加，熬夜人群大幅度上升，这些都会导致自身睡眠时长、质量和功能的改变（如阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、不安腿综合征等），与昼夜节律紊乱息息相关[6]。这些人体内部生物节律稳态的失衡可以不同程度地影响卵巢功能。女性的夜间光线暴露（夜班工作）和睡眠、唤醒周期失常（轮班工作）与激素分泌改变、月经周期的长度和规律性改变、生育率降低、早期或晚期流产风险增加、早产和低出生体质量儿有关[7]。实际上，夜间短暂的光照可诱导SCN时钟的相移，恒定的光照则可以去SCN时钟同步化，并且使下游通路的生理功能发生改变。Pimolsri等[8]研究发现，睡眠时间短和晚睡增加了IVF患者的周期取消率。Zhang等[9]研究发现持续光照可导致小鼠排卵障碍，抑制褪黑素的分泌，并显著增加血清黄体生成素（luteinizing hormone，LH）和雄激素水平。

2 昼夜节律紊乱影响卵巢功能

2.1 影响生殖激素分泌研究表明，大多数女性生殖激素在正常睡眠条件下都具有昼夜节律[10]。在生理学上，女性生殖系统由下丘脑－垂体－性腺轴以一种时间依赖的方式控制。在月经周期的早期，FSH的升高会提高雌激素水平，进而刺激LH的分泌。LH在周期中期激增后约36～40 h，优势卵泡排卵，所有激素回到基础水平。然而，这种周期性调节很容易受到生物节律的干扰，比如饮食和睡眠障碍。长期处于节律紊乱的状态下，可能导致月经周期不规则，这也是多种生殖疾病的信号。在卵泡早期，LH脉冲具有高频率和低幅度的分泌特点。在卵泡末期，LH在排卵前的分泌高峰是由神经内分泌整合机制决定的，该机制涉及卵巢雌二醇水平和内源性昼夜节律系统，当昼夜节律破坏时，LH激增的时间也会随之改变，从而影响正常排卵[11]。FSH促进卵巢卵泡的生长和类固醇激素的生成，是生殖功能的重要调节剂。卵泡早期的高FSH水平可以作为卵巢储备功能降低的指标，异常低的FSH水平在月经不调或者闭经的患者中出现时与下丘脑或垂体功能障碍有关。研究表明，完全或部分睡眠剥夺会增加正常月经周期女性LH激增的幅度和FSH水平，从而影响卵泡正常发育及排卵[12]。Leysen等[13]研究发现每天睡眠不足7 h与几种生殖激素的峰值提前有关。

雌二醇是由卵泡的颗粒细胞分泌的，对发展和维持女性性别特征必不可少。Merklinger-Gruchala等[14]研究显示，睡眠持续时间的不规则性与雌二醇水平增加有关。雌二醇水平的升高或降低可通过正负反馈机制调节FSH和LH的释放，不符合周期规律的增长会导致卵泡发育及排卵的异常。而卵巢储备功能下降会导致卵泡数量减少，减弱对FSH的敏感性，FSH反应性升高，使原始卵泡提前进入生长阶段，从而导致雌二醇水平升高。陈昌钊等[15]研究基础性激素在卵巢储备功能中评估的作用，结果显示卵巢储备功能下降组的雌二醇水平明显高于卵巢储备功能正常组。因此，雌二醇水平的增加对卵巢储备功能下降具有一定的预见性。

抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）是转化生长因子β超家族的成员，是卵巢储备功能检测中最敏感的指标。Bungum等[16]记录了19例月经周期正常女性AMH水平的昼夜变化，结果表明AMH的整体昼夜节律变化较小，年长组（35~45岁）的变化趋势与年轻组（20~30岁）大致相同。研究表明，褪黑素水平与AMH水平呈正相关[17]。但目前尚无研究证实昼夜节律与AMH水平有明确的相关性，这可能与研究样本量、研究时长及混杂因素有关，两者的关系仍有待进一步研究。

综上，昼夜节律系统可以调节女性性腺激素的分泌，而卵巢既可以由促性腺激素调控，也可以自身分泌类固醇激素。因此，昼夜节律紊乱可能通过影响生殖激素分泌进而影响卵巢功能。

2.2 影响正常排卵排卵是卵巢的重要功能之一。昼夜节律系统严格控制女性生殖生理中的节律性事件，包括排卵。SCN参与排卵前雌二醇水平升高，诱导性释放促性腺激素，并导致随后的LH激增及排卵。已知破坏SCN的病变或破坏SCN神经元活性的突变可影响LH激增的时机和幅度，从而阻碍排卵，破坏生殖周期。

卵泡生长发育的速度和质量决定了月经周期的长度，昼夜节律紊乱干扰排卵可导致女性月经周期的改变。光被认为是人类最有效的昼夜节律同步器，轮值班的工作制度以及熬夜等使明暗周期不规律，导致昼夜节律紊乱。当卵巢储备中的原始卵泡数量不足以诱导其发展为初级卵泡，从而阻止排卵时，就会发生自然更年期。Komada等[18]研究发现，休息日与工作日睡眠时长相差≥1 h的女大学生与＜1 h者相比，痛经症状更严重，月经周期也较短。夜间照明和夜班可以缩短月经周期，提示排卵过程受昼夜节律的调节。一项回顾性研究表明，相较于正常工作的女性，累计20个月或更长时间轮班、夜班工作的女性更年期提前的风险更高，这可能与卵泡耗竭的加剧有关[19]。

2.3 与卵母细胞数量减少有关卵母细胞的数量和质量代表着卵巢功能，其在IVF-胚胎移植（embryo transfer，ET）周期中也发挥重要作用，是影响IVF-ET结局的关键因素，破坏昼夜节律的职业因素可能会影响卵母细胞的数量和质量[20]。Li等[21]研究表明，与正常光周期相比，增加光量和减少光量均可影响卵泡发育。在暴露24 h、4 d、8 d和12 d光照后卵巢形态和大小没有明显变化，但24 h暴露组与空白对照组相比，卵母细胞数量明显减少，FSH和LH水平显著增加，卵巢细胞凋亡增加，卵巢昼夜节律基因表达水平下降，卵巢DNA损伤增加。一项关于职业因素与卵巢储备标志物之间关系的研究表明，与仅白天上班的女性相比，夜班、轮班工作的女性成熟卵母细胞平均少2.3个[22]。氧化应激对卵母细胞有毒性作用，被认为是卵母细胞质量差的原因之一。睡眠质量和持续时间可能是IVF-ET成功的重要指标。Goldstein等[23]对IVF-ET周期中睡眠持续时间及睡眠障碍发生频率进行研究，结果表明睡眠持续时间与卵母细胞数量之间存在一定的线性关系；睡眠剥夺引起的氧化应激可能会对卵母细胞的质量产生不利影响。

2.4 影响褪黑素分泌人类的昼夜节律系统是一个复杂的结构，从眼睛开始，终止于松果体。褪黑素由松果体分泌，是维持昼夜节律功能必不可少的神经激素。褪黑素是一种强大的自由基清除剂和抗氧化剂，参与了卵巢的生理过程，包括卵泡发育、排卵和卵母细胞的成熟，可能直接影响卵巢的功能[24]。研究表明，褪黑素水平与基础窦卵泡计数和AMH水平呈正相关[25]。另外，褪黑素可通过多种机制延缓卵巢衰老[26]，包括抗氧化作用、维持端粒长度、刺激核糖体功能以及减少自噬等。褪黑素可通过直接保护卵泡完整性来促进排卵并延迟更年期。此外，褪黑素还可以调节发育细胞的凋亡和坏死，并促进未成熟的卵泡发育为成熟的卵泡。因此，褪黑素在卵母细胞质量上起关键作用。此外，越来越多的研究肯定了褪黑素的治疗作用。褪黑素治疗可增加卵母细胞的数量，并通过减少氧化应激增加卵母细胞的成熟率，提高IVF-ET的临床妊娠率[27]。这些研究表明褪黑素治疗可以改善卵母细胞数量和质量，延缓卵巢衰老。

人体褪黑素是在明暗循环的黑暗阶段分泌的，因此，白天的褪黑素水平相对较低[28]。虽然光是控制褪黑素分泌的关键因素，但它会随着一天中暴露时间、强度、光谱和暴露持续时间的不同而影响褪黑素分泌[29]。黑夜中的光以及夜间使用电子设备的LED屏幕发出蓝绿色波长的光是褪黑素合成的最强大的阻滞剂之一，能导致昼夜节律相位延迟和褪黑素分泌减少[30]。昼夜节律相位延迟通常与睡眠不足有关，被认为是昼夜节律紊乱的基础。研究表明，与正常白班工人相比，轮班、夜班工人在夜间工作以及白天睡眠期间的褪黑素水平更低[31]。昼夜节律紊乱可能通过减少褪黑素的水平来降低卵巢储备功能，从而加速卵巢衰老。

2.5 与时钟基因的表达水平有关时钟基因是昼夜节律机制的潜在遗传成分，与生殖功能的关系十分密切。昼夜节律的产生和维持受多种时钟基因的调控。时钟基因主要存在于人体的SCN中，而在周围器官包括女性生殖组织，如卵巢、子宫和输卵管中已发现时钟基因的表达[32]。尽管SCN对昼夜节律的控制具有主要作用，但外围振荡器（例如卵巢）具有不确定但潜在的关键作用。卵巢的每种细胞类型，包括卵泡膜细胞、颗粒细胞和卵母细胞，都有一个与卵泡生长、类固醇激素合成和排卵有关的时钟。卵巢时钟可通过调节排卵前卵泡对促性腺激素的敏感性，与SCN协同或独立地决定排卵的时间[33]。

时钟基因及其表达水平在一定程度上与卵巢功能相关。一项小样本研究以40岁为分界线，调查了年轻女性和年长女性颗粒细胞中时钟基因的表达，试图研究卵巢衰老是否与时钟基因表达下降有关，结果表明，时钟基因的表达与年龄呈负相关，与AMH水平呈正相关[34]。由此可知，昼夜节律紊乱与时钟基因表达水平下降有关，而时钟基因与衰老密切相关，可能影响卵巢功能并导致卵巢储备减少。

3 昼夜节律紊乱的纠正治疗

大量研究表明，昼夜节律紊乱可通过光暴露调节、行为调节、药物干预（如褪黑素）和时间治疗等方式纠正治疗[35]。但只有较少研究提到了这些治疗手段通过调节昼夜节律进一步改善卵巢功能。外源性褪黑素被广泛用于治疗失眠和睡眠障碍。研究表明，褪黑素也可以调节昼夜节律[36]。Lim等[37]研究发现褪黑素治疗可增加成熟卵母细胞数量、受精率和高质量胚胎数量，从而提高辅助生殖技术助孕的成功率。Yang等[38]研究发现褪黑素通过抑制小鼠卵泡激活、生长和闭锁延缓卵巢衰老，且长期高剂量服用褪黑素未见明显的不良反应。越来越多的流行病学证据支持昼夜节律紊乱对PCOS患者造成的不良影响是可逆的。用褪黑素治疗或恢复正常的明暗循环可以减轻PCOS患者的高胰岛素血症和高雄激素血症[39]。8 h限时喂养作为一种新的干预措施可有效减少身体脂肪，改善月经、高雄激素血症和胰岛素抵抗[40]。早期的研究已经确定了8 h限时喂养的治疗潜力，可以改善PCOS患者的IVF-ET结局。以上的治疗措施虽有一定研究基础，但尚需要更多的高质量临床研究方可以应用于临床。

4 结语

综上所述，昼夜节律紊乱可通过改变女性生殖激素分泌、排卵、褪黑素分泌以及时钟基因表达水平等影响女性卵巢功能。但是，仍存在很多问题有待进一步研究，如昼夜节律紊乱所致的不同种类睡眠改变对卵巢功能的影响有何不同；不同的夜班频率及持续时间对卵巢功能的影响是否存在差别等。尽管昼夜节律对卵巢功能的影响仍需更多的研究进一步明确，但是现有研究已表明昼夜节律紊乱可损害女性卵巢功能，影响女性身体健康，因此，关于女性工作模式的调整应引起社会的关注，对卵巢储备功能下降患者的治疗也应给予睡眠问题更多的重视。