丙泊酚对乳腺癌作用的研究进展

张 苗 岳 维

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，是仅次于肺癌的全球第二大死因。在我国女性人群中，乳腺癌是发病率较高的恶性肿瘤[1]。手术切除是治疗乳腺癌的主要方式，但手术可诱发机体严重的应激反应，抑制细胞免疫，从而促进肿瘤细胞的增殖和扩散[2-3]。手术后的肿瘤局部复发或远处转移是乳腺癌患者死亡的主要原因。近年来，随着乳腺癌手术量的增加，麻醉策略与麻醉药物的选择对患者乳腺癌的转移和复发，以及其远期预后的影响，成为麻醉学领域的研究热点。

丙泊酚(化学名为2，6-双异丙基苯酚)是目前较常用的静脉麻醉药物之一，被广泛应用于临床手术过程中的麻醉诱导、麻醉维持及ICU 危重症患者的镇静。研究[4-5]结果表明，丙泊酚除了麻醉作用外，还具有抗氧化、抑制机体炎症反应、止吐、抑癌、镇痛及调节免疫等作用。近年来，多位学者对丙泊酚在治疗肿瘤疾病中的作用及其机制进行了探索，结果显示，丙泊酚可通过不同的途径抑制前列腺癌、卵巢癌、肝癌、胃癌、乳腺癌等多种类型肿瘤细胞的侵袭和转移，诱导相关细胞的凋亡[6-11]。临床研究[12]显示，丙泊酚麻醉期间靶控输注(TCI)的血浆浓度为3～6 μg/mL时，其对各种恶性肿瘤细胞都有较强的抗侵袭作用。丙泊酚潜在的抑癌机制可能涉及微RNA(microRNA，简称miRNA)、转录因子、抑癌基因或蛋白质、免疫调节分子等。

乳腺癌的主要治疗方式为手术治疗，在术中使用的麻醉药物可能会影响患者预后。研究结果表明，丙泊酚可能通过直接或间接方式影响乳腺癌的疾病发展。本文回顾了有关丙泊酚对乳腺癌细胞的作用机制，以及其对乳腺癌患者预后影响的基础与临床研究，以阐述目前该药物在乳腺癌中的研究进展及未来方向，供各位同道参考。

1 丙泊酚对乳腺癌细胞的作用机制

乳腺癌包括约二十多种组织学亚型，根据雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)及人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)的检测结果，乳腺癌可分为Luminal A、Luminal B、HER2阳性和三阴性这4种不同亚型。不同亚型对治疗的反应不同，预后不同[13]。目前，学者已建立了超过51个乳腺癌细胞系，并成功实现体外培养[14]，广泛应用于研究药物对肿瘤细胞增殖、凋亡、迁移和侵袭的影响。为了模拟乳腺癌的异质性，每个分子亚型都有几种具有代表性的细胞系。例如，MCF7为Luminal A亚型中研究较为深入的细胞系之一，MDA-MB-468和MDA-MB-231则属于三阴性乳腺癌的代表细胞系。近年来，多项研究探讨了丙泊酚对乳腺癌细胞的作用及其机制。

1.1 丙泊酚抑制乳腺癌细胞的迁移 Li等[5]研究发现，丙泊酚(在2～10 μg/mL的剂量范围内)呈浓度依赖性地抑制乳腺癌MDA-MB-231细胞系的迁移和侵袭，这与丙泊酚降低了乳腺癌细胞中基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)2和MMP 9的表达水平相关；通过抑制NF-κB的活性、降低IKK的磷酸化水平，丙泊酚可抑制MMP等细胞外基质蛋白的表达，促进肿瘤细胞系的侵袭和转移。Ecimovic等[15]研究了丙泊酚(1～10 μg/ mL)对两种乳腺癌细胞系MDA-MB-231和MCF7的作用及其机制，结果显示丙泊酚可以通过下调神经上皮细胞转化基因1(neuroepithelial cell transforming gene 1，NET1)的表达水平，抑制这两种细胞系的迁移，但对细胞系的增殖无显著影响。TGF-β1信号通路在促进肿瘤转移中起着重要作用[16]。TGF-β1 的过度表达与细胞恶变、肿瘤新生血管形成、上皮-间质转化、肿瘤远处转移密切相关[17]。有研究结果表明，乳腺癌MCF-7细胞系中TGF-β1 表达水平显著上调，丙泊酚可以通过抑制TGF-β1的表达下调其下游的MMP9表达水平，并上调上皮细胞样标志蛋白 (E-cadherin)的表达，起到抑制乳腺癌MCF-7细胞系迁移的作用。

上述研究均为丙泊酚对乳腺癌细胞系的直接作用。而丙泊酚对乳腺癌细胞系亦可能产生间接作用。有研究[18]将乳腺癌细胞系MDA-MB-231置于乳腺癌患者术后24 h抽取的血清中培养，结果发现，在行丙泊酚-椎旁阻滞麻醉和七氟烷-阿片类药物麻醉的患者血清中，细胞系的迁移能力均未受影响。然而，与行七氟烷-阿片类药物麻醉的患者相比，乳腺癌细胞系在行丙泊酚-椎旁阻滞麻醉患者血清中的凋亡比例显著增高。该研究指出，麻醉可能通过改变血清微环境，影响乳腺癌细胞凋亡及肿瘤迁移的能力。

1.2 丙泊酚促进乳腺癌细胞的迁移和增殖 由于乳腺癌各亚型存在较大异质性，因此丙泊酚的使用剂量及处理时间在不同的细胞系中可能存在较大差异。Garib等[19]研究发现，丙泊酚(3～9 μg/mL)促进了乳腺癌细胞系MDA-MB-468的迁移，其进一步研究[20]显示，乳腺癌细胞系MDA-MB-468可以表达功能性γ-氨基丁酸(GABA)-A受体，丙泊酚是GABA-A受体激活剂，通过增强GABA与A受体的结合，或直接作用于A受体，促使该受体激活。该受体的激活可以导致L-型电压门控钙通道的持续开放及钙离子内流增加，进而重塑肌动蛋白骨架，促进细胞迁移。

另有研究[21]结果表明，采用丙泊酚(2～10 μg/mL)处理乳腺癌MDA-MB-231细胞系12 h，可促进肿瘤细胞的增殖和迁移；这与丙泊酚抑制p53的表达及上调核因子E2相关因子2(Nrf2)水平以分别促进乳腺癌细胞增殖和迁移的作用机制相关。

2 丙泊酚与miRNA及长链非编码RNA (long non-

coding RNA，lncRNA)

miRNA是一类非编码RNA，近年来被证实具有内源性的调控功能，可作用于靶标mRNA的3’非翻译区(3’UTR)，在转录后水平实现对基因表达的调控[22]。相关研究[23-24]证实了miRNA功能的异常与恶性肿瘤的发生、发展相关。

研究显示，miRNA-24在乳腺癌组织中表达上调，p27的表达与其呈负相关。在乳腺癌细胞系MDA-MB-435和MDA-MB-468中过表达miRNA-24可促进乳腺癌细胞的增殖，抑制细胞凋亡。此外，研究[25]结果表明，miRNA-24直接作用于p27的3’UTR，抑制其表达，促进了细胞的增殖，而过表达p27可逆转上述分子生物学过程。丙泊酚通过抑制MDA-MB-435细胞系中miRNA-24的表达，上调p27表达水平，促进乳腺癌细胞系的凋亡[26]。miRNA-21能够通过激活第10号染色体上缺失的磷酸酶和张力蛋白同源基因(PTEN基因)依赖的磷脂酰肌醇3-激酶/丝氨酸-苏氨酸激酶(PI3K/Akt)信号通路，促进肿瘤细胞增殖。研究[27]显示，丙泊酚通过抑制乳腺癌MCF-7细胞系中miRNA-21的表达，抑制PI3K/Akt和Wnt3 α/β-catenin通路的激活，从而抑制细胞的增殖和上皮-间质转化反应过程。

lncRNA是长度为200～100 000 nt的内源性RNA，多种肿瘤的侵袭和转移与特定的lncRNA异常表达有关[28-29]。研究[30]发现，lncRNA H19在72%的乳腺癌组织中高表达，其主要表达于基质细胞或部分表达于上皮细胞。在乳腺癌MDA-MB-231细胞系中过表达lncRNA H19能促进癌细胞的增殖和迁移。lncRNA H19通过miRNA-675直接结合CasitasB细胞淋巴瘤蛋白c(Cbl-c)和CasitasB细胞淋巴瘤蛋白b(Cbl-b)的mRNA，以增强表皮生长因子受体(EGFR)和细胞间质上皮转换因子(c-Met)的稳定性和活性，从而持续激活Akt和细胞外调节蛋白激酶(Erk)信号通路，促进肿瘤细胞增殖和迁移[31]。丙泊酚通过下调MDA-MB-231细胞系中 lncRNA H19的表达，降低该细胞系的侵袭和迁移能力[32]。

3 丙泊酚与乳腺癌的临床研究

多项研究比较了采用丙泊酚经静脉麻醉与吸入麻醉药物对乳腺癌患者术后预后的影响。有研究[33]结果显示，接受丙泊酚麻醉的患者，术后1年及5年生存率均高于吸入七氟烷组，但消除混杂因素(七氟烷组有心脏病的患者比例较丙泊酚组高)后，丙泊酚麻醉在提高乳腺癌患者术后生存率方面无显著优势。另一项研究[34]结果则显示，虽然丙泊酚组乳腺癌患者术后肿瘤复发率较低，但丙泊酚组与七氟烷组5年生存率的差异无统计学意义。

CD39和CD73在肿瘤免疫抑制、促进肿瘤复发和转移方面起着重要作用[35]，高表达CD39和CD73的调节性T细胞可抑制1和17型辅助T细胞的功能，破坏肿瘤自然杀伤细胞和细胞毒性T细胞的功能[36]。近期的一项随机对照试验结果显示，丙泊酚或七氟烷麻醉对接受乳腺癌手术患者的调节性T细胞CD39和CD73表达水平的影响，与其对患者循环中辅助性T细胞、肿瘤自然杀伤细胞和细胞毒性T细胞的数量的影响相似。因此，术中应用异丙酚和七氟醚麻醉对乳腺癌患者免疫细胞的影响可能没有显著区别。在肿瘤手术中，麻醉药对围手术期免疫功能的影响可能相对较小[37]。骨髓来源的抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cell，MDSC)是一群异质性细胞，是树突状细胞(dendritic cell，DC)、巨噬细胞和(或)粒细胞的前体，具有显著抑制免疫细胞应答的功能[38-39]。一项研究[40]探讨了七氟烷和丙泊酚麻醉对乳腺癌手术患者MDSC表达及预后的影响，结果显示，丙泊酚与七氟烷麻醉对乳腺癌患者血清中MDSC表达及其预后的差异均无统计学意义。

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor ，VEGF)和TGF-β在肿瘤的生长和转移中起着重要作用。乳腺癌细胞中VEGF-C的过表达可显著增加瘤内淋巴管生成，导致区域淋巴结及肺转移明显增多[41]，而TGF-β可促进肿瘤的生长和转移[42]。七氟烷可促进血管生成，丙泊酚则具有抗血管生成作用。有研究[43]比较了丙泊酚与七氟烷麻醉对乳腺癌术后患者VEGF-C和TGF-β表达及预后的影响，结果显示，与七氟烷吸入麻醉相比，丙泊酚经静脉麻醉能有效抑制乳腺手术诱导的VEGF-C的释放，但对乳腺癌患者的短期复发率无显著影响，两种麻醉药物对TGF-β表达水平影响的差异亦无统计学意义。

综上，多数基础研究得出的结论为丙泊酚可抑制乳腺癌细胞的增殖和迁移。到目前为止，丙泊酚对乳腺癌的作用机制仍不清楚，但可以参考丙泊酚对不同类型癌细胞的作用机制来模拟及研究丙泊酚对乳腺癌细胞可能的分子生物学过程[44]。

4 总结与展望

麻醉策略与肿瘤患者预后之间的关系已成为学界关注的焦点。目前，大量的基础研究提示，与挥发性麻醉药相比，丙泊酚可能有助于降低肿瘤患者术后肿瘤的复发和转移，丙泊酚对乳腺癌的潜在作用可能与其抑制癌细胞迁移、增殖，保护机体正常的免疫功能等机制有关。但现有的丙泊酚对乳腺癌作用实验室研究数据和临床研究结论并不一致。大多数体外研究集中于分析丙泊酚对癌细胞行为变化的影响，并未深入探讨其潜在的机制。此外，大多数临床研究都是回顾性的，缺乏强有力的循证学依据指导麻醉实践。因此，尚待进一步探索可能的机制和诊疗方案以预防和(或)消除某些麻醉药对乳腺癌患者可能的危害作用。