中兽药行业发展现状和未来方向的探讨

张洁莹，胡颍昕，刘晓曦

（广东海洋大学滨海农业学院动物医学系 524000）

在2016 年2 月国务院正式颁布实施《中医药发展战略规划纲要》，把中医药发展上升作为国家战略的具体体现，是中医药事业发展的又一个重要里程碑。并随着2020 年1 月起农业农村部第194 号公告的发布，我国停止生产除中药外的所有促生长类药物饲料添加剂的产品。人们越发重视中医药的发展，也对中兽药行业的关注日益加强。中药以其种类丰富，药效广泛，药物残留少等特点，在中兽医领域得到了极大的追捧。从许多学者关于中兽药的研发探索中可以发现，无论是对单独一种中医药材的研究还是复方药物的组合试探，是生物生理活动通路的探索还是病理分析与相关疾病的治疗，中药与人类乃至动物生理调节等方面的研究，在国内外已经取得了一定的前景成果，中药在学术研究领域获得更多的经费和制度保障，中医药技术在国内也开始设立有知识产权，对药物的使用和管理上有了更高的要求。但在科研者的学术研究中兽药行业的技术应用之间仍存在着滞后的关系，许多问题的出现限制了中兽药。

1 中兽药行业发展现状

1.1 研发新兽药

中国兽医药品监察所巩忠福处长表示：如今中兽药的研发越来越受到重视，产学研一体化的机制已经形成，联合申报成为主要方式比例超过70%。各种渠道经费投入增加，强度加大。企业对新产品、新技术的需求愿望增强，新产品注册明显增加，2015 年受理量近100 件。兽药的申报是对于所生产的中药制剂产品安全质量、说明书和标签的一个审核标准。需要按照《兽药管理条例》和《兽药注册办法》规定申报[1]，通过网上提交申请资料、部审受理申报类型分类，再对审核产品进行抽样检验、复核到最终的审核等系列步骤。兽药的申报标准是对企业生产的规范，也是药物的精制标准的体现，对于新型兽药的申报，除了安全方面的问题，对产品的药效和利用率的检验审核将会成为趋势。

近年来农业农村部新批准了多种三类新兽药物，如“人参茎叶总皂苷颗粒”，该药物使用的是人参的副产物，用人参茎叶替代昂贵的人参，让资源得到有效利用，避开与人药竞争资源，还能有效地保护环境。“金芩蓝口服液”以金银花、连翘共为君药，有加强清热解毒、疏散风热之功效；黄芩、板蓝根二者共为臣药，诸药共奏清热解毒、凉血利咽之功效，具有抗病毒、促采食、消肿利咽、止咳平喘和提高免力的功能[2]。 玉屏风颗粒益气固表、健脾补肾，促进免疫器官的生长发育[3]。此外，还有“芪楂口服液”、“银黄二陈合剂”、“柴黄口服液”、“紫锥菊根”和“紫锥菊根末”等国家新兽药。

1.2 中药提取工艺

1.2.1 中药提取方法

中药提取就是利用一些技术最大限度提取其中有效成分，使得中药制剂的内在质量和临床治疗效果提高，使中药的效果得以最大限度地发挥。传统的提取技术如离心法、水煎煮法、溶剂提取法、板框过滤法、澄清剂法、醇沉法等，但传统的处在许多不足之处，如对中药提取过程中不能很好地保存药物的药性使其达到优秀的效果[4]。对杂质、有害成分、无关成分无法清除的是否到位，药物提取率较低、对药物易产生浪费，而且提取过程中耗能大、排出的废水多易对环境造成破坏。

随着人们对中药制剂的重视和关注，在不断的技术创新发展下，中药制剂的研发、制备运用了许多先进的提取技术例如：超临界流体萃取法、膜分离技术、超微粉碎技术、酶提取技术、中药絮凝分离技术、超滤法、分子蒸馏法等。郑厚平等人表示[5]这些提取分离新技术具有提取效率高、环保节能、易操作等特点，能有效提高中药中有效成分的回收率，同时对一些热敏性成分及一些特殊提取药物或需特殊提取的有效成分具有较高的选择性，得出的产品质量也具有相对较高的优点，并且较易发现天然药物中新的活性成分。

1.2.2 中药挥发油工艺

挥发油又称精油，是一类在常温下能挥发的、可随水蒸气蒸馏的、与水不相混的油状液体的总称。含挥发油的常用中药有薄荷、藿香、莪术、桉叶、艾叶和肉桂等，大多的中药挥发油具有理气止痛、发散解表、芳香开窍、祛风除湿、活血化瘀、祛寒温里、杀虫抗菌、清热解毒、解暑祛秽等作用[6]。

根据挥发油的特性和化学性质，通常运用蒸馏法、溶剂提取法、微波法、超声法、超临界流体萃取法、微胶囊-双水相提取法等从生药中提取挥发油。蒸馏法是提取中药挥发油最常用的方法，可分为水蒸气蒸馏法、共水蒸馏法和同时蒸馏萃取法。曲艳国等人[7]选择水蒸气蒸馏-薄荷脑萃取法提取当归挥发油，采用L9（34）正交试验设计，以挥发油得率为考察指标。研究发现最佳条件是对药材加8 倍量的水，浸泡12h，水蒸气蒸馏-薄荷脑萃取法提取16h，挥发油平均收得量可得355mL，其中当归挥发油的主要成分是藁本内酯，其得率为5%。张翼等人[8]通过对4 种不同方法提取苍术挥发油的进行研究比较，并对其成分进行气相-质谱法（GC-MS）分析，发现苍术挥发油的GC-MS 图谱上共有46 个峰，鉴定出30 种化合物，所鉴定成分的峰面积占总流出峰面积的81%以上，其中烯烃类化合物居多。超声辅助离子液体法比水蒸气蒸馏法和直接蒸馏法更适于提取苍术挥发油，亚临界水提取法不适于提取苍术挥发油。

1.2.3 中药超微粉工艺

中药超微粉是细胞级的微粉中药，相比于一般的颗粒药片，其颗粒径极小，一般为1～75μm，其最大的优势在于能提高药物的吸收程度和动物的利用率，减少中药的用量同时缩短药效时间[9]。常见的中药制剂剂型有颗粒和饮片等，在市场上由于其颗粒感较大需要冲泡的使用特点，在中（兽）药发展一直处于动态平衡状态[10]。在动物疾病治疗上运用中药超微粉的替代，在适口方面上不因中药的异物感而产生应激，其次是在短时间内其治病疗效更显著。

1.2.4 发酵工艺

中药有效成分的提取是实现其利用价值的关键。而发酵工艺正是这样前仆后继的中药炮制技术。中药发酵指的是利用特定的额微生物及其酶的催化分解作用下，改变原有的药性和药效，增强或产生新的功效的方法。发酵后的物质微生物的次生代谢产物增加，能于中药的成分发生作用，发掘更多新的活性物质，进而提高了其利用率[11]。植物中有特异性的内生菌存在，大多数和宿主具有相似的活性物质[12]。Lu H 等[13]在研究药用植物内生菌中，发现了黄花蒿内的真菌炭疽菌有抗菌活性的甾体化合物。崔晋龙[14]在探究植物和内生菌的作用理论和机制中，延伸到探讨内生菌和中药材的作用关系为中药的发酵处理提供理论参考。

1.3 饲料添加工业

我国农业农村部在2019 年颁布了第194 号公告，自2020年1 月1 日起，退出除中药外的所有促生长类药物饲料添加剂品种。饲料生产当中需要科学有序地管理，政府需明确中药饲料添加剂在管理法规上的地位，设立详细的法律，科学审批、合理标识、规范生产，安全试验以营造良好的市场氛围，促进中药饲料添加剂在养殖中的积极作用[15]。此外，饲料添加剂的说明书也需符合规定，内容信息完整准确，除了标明性状、规格、作用和用途、注意事项等常规信息外还需增加药理作用、药物相互作用、毒副作用；文字说明严谨，专有名词书写正确；剂量数据真实；杜绝广告倾向，明确的书写规范有助于提高产品使用情况的完整性和透明性[16]。饲料的添加产品也需设立管理制度不仅是安全健康的问题更是中（兽）药市场秩序的问题。

中药材中药食同源的天然植物种类较多，2020 年，国家卫健委公布了我国药食同源的资源有222 种，其中有应用普通食品和保健食品的[17]。同时2014 年到2019 年，我国批准的保健食品中发现含有中药成分的接近50%，在应用上，药食同源的产品产业从健康食品到功能食品等都有覆盖，所具有的抗氧化，抗衰老等单纯药物无法媲美的作用成为了人们绿色食品的代名词。除此之外，在动物养殖和生产中，天然植物原料也成为替抗的优势选择。2020 年农业农村部194 号发布将《饲料原料目录》中药食同源中药作为天然植物用于饲料生产的政策。一些天然的植物如蒲公英、甘草、陈皮、金银花等广泛应用于的饲料添加。李振等[18]人用葛根粉金银花出提取物制成的混合天然植物饲料喂养蛋鸡发现葛根和金银花对于促进鸡群生产性能的提高具有协同作用。同时通过对猪（6 个月）和家兔(2 个月)的日料中添加了植物成分发现能显著提高产品的质量[19]，如购机的感受特性和氧化的稳定性等。

目前农业农村部批准的中药添加剂有：博落回散、山花黄芩提取物、裸花紫珠提取物等。其中裸花紫珠具有散瘀消肿、收敛止血功效，可用于细菌感染性炎症、跌打肿痛、胃肠出血等。庄汝柏[20]通过裸花紫珠末部分药效学、毒理学及临床效果的观察，发现裸花紫珠末能抑制金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、沙门氏菌、铜绿假单胞菌的生长作用。在一定程度上还有促进动物生长、增加饲料回报率、副作用较小的优点。在动物的天然植物饲料选择上除了原料的选择需考虑营养成分和药用功效，还需要关注天然植物的原料生产和采取加工是否具有科学、严谨和规范的指标和以及原料的搭配和药物之间的拮抗作用等。

2 中兽药行业发展存在的问题

2.1 中药成本高

我国中医药资源总量仍然不足，而且中药材具有其生长规律和习性，容易受气候、地区和人类活动的影响，药用植物资源的紧张是中药成本高的原因之一。景永帅[21]等人总结了目前药用植物资源面临的问题，他们表示中草药生长环境恶劣，植物生长困难；人们保护意识不强，长期过度采挖，野生中药材资源受到破坏严重。在工农业生产时破坏植被，中药材种植混乱，采收不规范导致部分中药材品质下降。中药在种植、采摘、炮制、贸易等环节中均需要大量的劳动力，同时在中药配方原料、辅料众多、制造工艺的复杂和有效提取率仍处于较低水平，在企业的成本核算和管控上给予了挑战。我近年来的中兽药药制剂生产中，动物产品的盈利与中药添加的成本之间的关系成为了行业发展关键。谭伯森、谭大刚[22]两人对中药配方颗粒成本分析上发现颗粒状药物由于其制作工艺和药物效果等的优势相比于饮片价格高出30%，由此可见药物成本管理具有多变性。成本的提高极大影响了动物养殖产业的经济效益，没有良好的饲料市场以供选择，社会没有有序的生产氛围以供转型，中药的应用也就止步于局部，无法做到推广。

2.2 制备工艺落伍

中药制剂的制备过程一般包括提取、浓缩、萃取、干燥、成型。而浓缩则是制药过程中最为耗能的一个步骤。由于浓缩工艺耗能大、污染大，严重制约着中药产业的可持续发展。然而中国制药设备的自动化与智能化水平较低，大部分中药企业的生产过程完全是依靠人工的观察与经验进行控制的，因此各项参数的误差大，易导致药品质量不稳定，而且产率低[23]。同时萃取挥发油工序上，一些常见的方法，如水蒸气蒸馏法、溶剂法、压榨法等在生产中都存在设备于适应性差，技术脱节等问题[24]。与此同时，在萃取工艺当中不可避免会产生萃余液，而这些液体将会成为生产当中的主要废弃物，造成的环境破坏和资源浪费。中国制药装备工业整体技术水平不高，特别是中药前处理相关制药装备，由于国际前沿技术力量关注度的相对缺失，导致装备整体研制过程关键技术包括设计理念、先进材料应用、绿色节能技术、信息化及智能化技术应用水平低，成了制约中药制药装备技术提升的瓶颈，进而限制了中药制药装备高标准的制订和修订[25]。

中药饲料添加工艺也处于不成熟阶段。许多企业的添加工艺上较为粗糙，不利于应用动物的消化吸收，导致中药成分的作用效应降低。由于中药原料多为纤维含量较高的的植物，木质感较强[26]，不仅影响了饲料的适口性还有影响了动物的摄食量。我国新阶段的饲料生产，落后的生产方式，不合理的人才配置，和较低的科技技术的含量，逐渐制约着行业的提升。原材料的利用效率降低，饲料中的中药需以提高其含量来弥补生产流线中的成分缺失。中国在制药装备标准化方面已经取得一定进展，现行标准基本上涵盖了用于制药过程各单元操作的制药装备，且有部分装备执行国家标准，然而，我国制药装备标准整体水平仍然不高，标准化专业人员及专项经费欠缺，执行国家标准的比例较低，而且标准的实施和执行力度严重不足，直接导致了制药装备制造水平参差不齐，装备与制药工艺的适宜性较差。

2.3 中药毒性成分研究欠缺

“毒”与“药”是双生的，众所周知“是药三分毒”，吃少是药，吃多是毒。一直以来中药都被贴上了“毒副作用少，使用安全”的标签，其相对于化学药物具有“多成分，多靶点”得优势。但是，随着中药在市场应用的越加广泛，其尚未深探的安全问题亦逐渐显著[27]。国家食品药品监督管理评审中心研究发现的金属元素类中药[28]，如朱砂、轻粉、雄黄等会对机体地神经、造血、消化和心血管系统造成损害，此外还有生物碱类、苷类、内酯类中药都有发现较多的毒素成分，使用超过限制剂量将会引发休克、呼吸困难，痉挛甚至死亡。同时中国中药材杂志社也曾发表过用气相色谱-质谱法测定中药中残留的农药含量[29]，数据发现含量不低。四川省药理毒理研究所[30]提出了药毒网络调控网络，其表明毒作用是中药中不可避免地成分，可通过合理地控制其含量，极大限度发挥药用方面的效果。并指出了可能存在中药本身（基源、产地、加工、炮制等）、机体使用（体制、证候等）、使用方式、环境等多方面毒效因素。

3 中兽药发展的新技术与展望

3.1 中兽药发展新技术

随着制药技术的大力发展，药物制剂的研发推动着中兽药行业的向现代化方向进步，新型的药物制剂的技术，分子包含技术、脂质体技术、固体分散技术、多糖修饰技术等解决了中药制剂的制备过程中整体的生产质量的问题[31]，通过更加专业科学的干预标准，加入分子生物学和生物化学等领域技术研究，为中兽药行业现代化建设提供了强大的推动力。同时发现有新的技术探究中药可绿色合成荧光碳点，探究者用溶剂萃取法从党参中提取高荧光CDS，其具有优异的荧光性能，量子产率较高，这种中药应用技术结合工业生产也是中药制剂应用发展的潜力股。

中药渣为中药及其制剂中生产加工炮制后产生的，对中药渣的综合利用能提高中药本身的利用率，也是降低中药成本的一个手段。吴纯洁、王一涛等[32]人发现可将药渣做分离处理，制成可使用的高蛋白饲料，也可利用微生物技术，通过发酵程序将药渣转化为菌体蛋白饲料[33]。同时杨冰等[34]人将药渣运用于生态化综合利用模式当中，通过对药渣的粉碎，经微生物的堆肥处理，应用于农肥成品。将中药渣制备成培养基，为大量的食用菌提供营养[35]。在实际应用中，对中药渣的利用有利于改善养殖生态环境中营养物质的微循，扩大中兽药制剂的产业链。现代的发酵工艺为中兽药发展提供了方向，运用新型的开发技术将中药的有效成分含量大大提高。其路线中加入了微生态学、发酵工程、生物工程等技术，让发酵工艺不再只受自然的限制，而是人工参与中间环节的调控。魏丽娟等[36]人在发酵技术中提出了中药液体发酵、中药固体发酵和中药双向发酵。对比于以往常用的发酵技术，其在时间、生产成本、工艺规模和生产条件上有很大的优势。

3.2 建立天然植物提取物的标准

许多天然植物提取物兼有营养性和药物性的双重作用，如山苍子、板蓝根、甘草、苍术等。随着国家对饲料添加剂禁用抗生素进行一系列严格要求，人们逐渐选择天然植物提取物作为饲料添加剂。杨再[37]等人表示天然植物原料成分复杂，且成分变化范围较大， 因此现代分析检测技术及装备对产品质量控制尤为重要。但我国对天然植物提取物并没有明确的标准，产品的检测方法也较为混乱，缺乏共同认可的技术标准和产品质量标准。对提取物企业没有设置行业准入制度，技术门槛较低，提取物的生产缺乏有效管理，在中兽药生产过程中，会出现有的厂家为了追求利益最大化，而改变药物剂量、更改提取流程。人为的影响提取物的质量和功效。彭新宇等人[38]表示以植物提取物作材料是控制饲料添加剂质量的一种有效手段也是我国中草药饲料添加剂走向国际市场的一种有效的方式。我们必须制定准确的药效评定标准和严格的质量监控，还需要建立完善的产品知识体系，做到规范化、标准化、专业化，向国际市场标准学习和靠拢。

3.3 开展现代中药的基础研究

中药具有多成分、多靶点、多通路的特点，在中兽药制备中筛选和提取有效部位，可以确定中药最大药效物质、提高药物疗效并有助于提高提取的效率。张志轩等人发现其可通过体内的生理功能，基于成分敲除技术、谱-效关系、体外模型细胞膜亲和色谱和网络药理学等方法检测和筛选中药部位[39]。运用遗传学，分子信息学，蛋白组学等新型技术，将多靶向的中药成分进行了特异性的选择。网络药理学是基于系统生物学的理论，对生物系统的网络分析，选取特定信号节点（Nodes）进行多靶点药物分子设计的新学科。姜平等人[40]通关网络药理分析表明独活-防风药对中的β-谷甾醇、汉黄芩素等有效成分可能通过IL6、TNF、NOS3、PTGS2、CXCL8 等靶点作用于TNF 信号通路、Toll 样受体信号通路、NF-κB 信号通路等多条通路，从而发挥治疗强直性脊柱炎的作用。为后续实验提供理论基础，也为新药物研发提供了方法和思路。目前中药研究常用的数据库和网站:TCMGeneDIT、BATMAN-TCM、TCMID（Traditional Chinese Medicines Integrated Database）。人们可以运用数据库中的靶点预测功能收集中药化学成分靶点和获取疾病靶标，对这些基因药物靶点信息与疾病靶标进行比对分析，总结出二者之间相交集的靶点基因，构建靶蛋白之间的相互作用网络从而建立了中药——基因——疾病的联系。

4 结语

当前，中兽药行业正处于逐步稳定发展的状态，中药以其多层面、多方向、多靶向的优势特点，毒性作用少，不产生耐药性成为了当今抗生素时代的，得到了许多学者的关注和探索。但是在现实的应用中仍存在许多的限制问题，如中药产品成本太高，中药制剂的制备工艺落后，复方药物的配比不合理，毒性作用不明确的问题。在未来行业的发展中，探讨新的方向成为了必须。首先在广泛应用的中兽药饲料添加中，科学的管理为首要，其次中药渣的在利用、超微粉工艺以及药食同源的天然植物的添加都可以提高添加饲料的质量，同时萃余液的应用等对探讨中药物精制问题提供了思路，还有一些新技术的研发，如发酵工艺，有效部位追踪筛选和药物制剂技术，以上的列举的多项的新型中药综合技术都对中兽药行业现代化建设和可持续发展指明了方向和提供了巨大的潜力。