强脉冲光对睑板腺功能障碍相关干眼的应用研究进展

陈苗，林丽霞

中山大学中山眼科中心、眼科学国家重点实验室、广东省眼科视觉科学重点实验室角膜科(广东广州 510060)

干眼是眼科实践中最常见的疾病之一，降低了患者的生活质量和工作效率。大多数干眼与睑板腺功能障碍(MGD)相关。传统的治疗，如人工泪液、热敷、局部抗炎或抗生素，往往不能完整和长期缓解症状和体征。强脉冲光(intense pulsed light， IPL)已广泛应用于皮肤科领域，用于治疗各种皮肤疾病。迄今为止，多项临床研究显示，IPL作为干眼辅助治疗的安全性和有效性均有积极的结果。本文综述了IPL的可能作用机制、使用方法和安全性以及单纯或联合治疗MGD患者的临床结果。

1 IPL简述及发展

IPL是一种高输出功率氙灯产生的宽谱非相关光，波长范围在500～1 200 nm之间。它可刺激皮肤中血红蛋白、黑色素和水等靶色基，诱发热效应。血红蛋白受热变性、凝固，最终导致血管闭塞；黑色素吸收热能后被破坏击碎，毛囊被破坏后则可达到永久脱毛的效果，因此最早应用于皮肤科治疗皮肤毛细血管扩张、血管瘤、面部红斑痤疮、色素痣等疾病[1]。2002年，Toyos等[2]发现用IPL治疗面部酒渣鼻患者，不仅减轻面部红斑，而且还改善患者MGD的临床体征和症状。于是临床医生开始尝试用IPL来治疗MGD，并取得了初步的效果。此后IPL在不断优化的同时，增加了双脉冲和三脉冲，并通过计算机连续调节强光脉冲宽度，进一步提高治疗效果。IPL具有适应证广、疗效好、耐受性好等特点。目前，IPL已经成为国际干眼协作组对干眼的推荐治疗手段之一。

2 IPL眼部治疗原理

IPL治疗MGD干眼的机制目前尚不完全清楚，目前较为公认的研究理论有以下几条：

2.1 减少睑缘毛细血管 IPL使MGD患者睑板腺周围小血管闭塞，减少睑缘的毛细血管扩张，减轻眼部炎性反应。 Gupta等[3]的一项多中心队列研究涉及100例MGD患者，他们平均每隔3～6周接受4次IPL治疗。结果显示，MGD患者睑缘水肿、睑缘血管增生指数均减少。Vergés等[4]纳入了44例(88只眼)患者，在经过IPL治疗后，睑缘分析、睑板堵塞的数量、腺体的分泌质量和表达能力均有显著改善。其中睑缘毛细血管扩张和睑缘炎是改善最显著的两种。

2.2 减少眼睑螨虫数量 IPL可以减少眼睑皮肤表面螨虫的数量。螨虫是睑缘炎及睑板腺功能障碍的一个重要致病因素。Cheng等[5]对25例MGD患者进行了一项回顾性研究，这些患者在42 d的疗程中接受了4次IPL治疗。他们报告了蠕形螨的根除率为20%，同时，睑板腺的功能和形态也有所改善。Zhang等[6]进行的单盲、随机、对照临床试验中，增加了采用茶树油(TTO)治疗蠕形螨的对照组。两个研究组均显示蠕形螨感染显著减少，临床参数有所改善。与TTO对照组相比，接受IPL治疗的研究组显示眼表疾病指数(OSDI)、睑脂质量和泪膜破裂时间(TBUT)显著改善。两种治疗方法在根除蠕形螨方面效果相似。然而，有研究提出TTO有眼部刺激性和发红的不良反应[7]。

2.3 促进脂质分泌 IPL治疗过程中局部组织温度升高，可软化睑脂，促进睑脂的分泌。通过改善睑脂的分泌，使泪膜稳定性增加，从而改善干眼症状。通过泪膜脂质厚度来反映睑板腺分泌状态是目前研究中比较公认的方法。Vigo等[8]和Craig等[9]的前瞻性研究报告中显示，在经过IPL治疗后，患者在脂质层等级、NIBUT和干眼症状的主观自我报告评分方面有统计学意义的改善。Arita等[10]研究了31例(62只眼)难治性MGD接受4～8次IPL治疗的患者，在最后一次治疗4周后，在标准患者评估问卷(SPEED)评分、TBUT、睑板腺分级等均有明显改善，74%的眼睛在干涉条纹图上表现出由1型脂质缺乏到正常状态的变化，尽管Schirmer检验和睑板腺形态保仍保持不变。因此IPL对改善MGD患者的睑板腺分泌状态有促进作用。

2.4 减轻炎症反应 IPL可以减少泪液中的炎症因子的含量，缓解干眼所致的眼表炎症。 Liu等[11]在一项研究中，报道了44例MGD患者在3次IPL治疗后泪液炎症标志物的变化。结果显示泪液中IL-17A、IL-6和前列腺素E2水平下降，其中IL-17A和IL-6在MGD致DED的发病机制中发挥作用，这些炎症因子的减少与部分临床症状和体征的改善是一致的。Li等[12]收集了IPL治疗后的干眼患者的泪液，发现与治疗前相比，CXCL1、CCL11、TNF-α、IFN-γ、IL-2、IL-6显著降低，TIMP-1显著升高。

2.5 光化学调节作用 特定波长的IPL可对线粒体产生刺激作用，进而促进细胞活性[13]。IPL产生光化学级联反应，诱导线粒体呼吸链上组分的氧化还原性质发生变化，导致电子传递加快，从而增加三磷酸腺苷的产生。三磷酸腺苷的升高导致细胞内游离钙浓度升高，作为信号促进细胞发育和生长的不同生理反应，如成纤维细胞增殖增加，胶原合成增强和局部血液流动，这些都能改善睑板腺内在结构和循环。Yin等[14]在一项18例MGD患者的队列研究中，分析了IPL治疗对睑板腺形态变化的影响。患者进行了3次IPL的治疗，对照组接受眼睑卫生治疗。尽管OSDI评分、TBUT和睑板腺功能在两组中都有所改善，但只有IPL治疗组显示睑板腺形态有显著改善，表现为睑板腺腺泡的最长直径、腺体周围炎症细胞阳性率和单位密度均明显改善，推测IPL可能对睑板腺微结构有特殊的改善作用。IPL能够激活成纤维细胞和增强胶原蛋白的合成这一效应可以使与皮肤随年龄增长而失去刚性和弹性的自然趋势得以改善，减少眼睑边缘位置不佳和不完整的眨眼，改善睑板分泌减少和眼泪蒸发增加[15-16]。

3 IPL使用方法

IPL设备允许调节波长、脉冲持续时间、脉冲间隔和冲量，从而使用量身定制的方法治疗不同患者的广泛病症，治疗强度取决于患者的皮肤类型，IPL波长与光的穿透深度呈正相关，根据患者皮肤的类型和状况，应用特定的截止滤波器有助于选择性地发射出最佳波长光谱，以针对特定深度的结构。光治疗的强度是由Fitzpatrick量表来为患者的皮肤类型打分，Fitzpatrick皮肤类型评分为>Ⅳ的受试者不能接受IPL治疗，因为它们有导致色素减退和瘢痕的风险[17]。IPL的治疗禁忌证包括某些自身免疫性疾病、癫痫、皮肤瘢痕史和光敏药物使用史。除了选择正确的波长外，治疗的效果还依赖于施加到目标表面的脉冲的持续时间、间隔和通量。脉冲传递可以单次、两次或三次重复，持续时间通常在0.5～>20 ms之间[18]。

IPL自1994年开始应用于临床，经过数十年的发展，已经更新到目前最新的第五代。国外大多数IPL设备使用低强度能量(8.5～20 J/cm2)，设置为专有的“干眼模式”。在眼睛上放置保护性眼罩，治疗区域去除化妆品及毛发，并用超声波凝胶覆盖。从内眼角到下眼睑下方的颞区，治疗范围有轻微的重叠。国内以优化脉冲技术和可调节技术为代表的设备，均可以针对不同适应证和不同肤色的患者设置不同的治疗参数，可调节的能量梯度为10～16 J，脉宽为3.5～13 ms，脉冲延迟为40～60 ms。大部分中国人的皮肤类型属于Ⅲ～Ⅳ型之间，滤光片选择范围在560～590 nm之间。在操作上，国内专家共识推荐光斑从患者一侧耳际开始照射，沿下睑尽量靠近睑缘处行进，直至另一侧耳际。每个治疗光斑相接且重叠部分不超过10%。

关于IPL治疗后患者应该接受的治疗并没有普遍的共识。大多数研究作者建议患者继续使用眼科药物，如泪液替代品、热敷和omega-3补充剂。国内专家共识推荐IPL照射后配合行睑板腺按摩，同时建议患者持续进行热敷治疗、使用人工泪液，并做好睑缘清洁。IPL治疗1个疗程后需再次做眼表、泪液及睑板腺功能检查，以评估治疗效果，疗程末次IPL治疗完成后3～6个月可根据患者OSDI评分及上述检测结果调整或重新制定治疗方案[19]。

在疗程方面，目前临床上关于IPL治疗MGD相关干眼的治疗疗程在2～12次之间，随访时间也无统一标准，存在较大差异。国外文献报道大多数IPL治疗包括3～4次治疗，治疗间隔时间为3～6周，随后，每4～12个月进行一个疗程，以维持治疗效果[20-21]。国内专家共识建议初始治疗时持续3～4次作为1个疗程，2次间隔时间2～4周，单次疗程通常为2～4个月。IPL治疗次数可能因疾病严重程度、患者特点和主观满意度而不同。Leng等[22]发表的meta分析结果发现 IPL疗效受治疗次数和频率的影响。因此关于更有效的IPL治疗方案，包括治疗次数、治疗时间、每个治疗之间的时间间隔以及随访时间的最佳方案仍需要进一步的探索和评估。

4 IPL在MGD干眼中的治疗研究

4.1 MGD相关干眼的IPL治疗研究 在早期的研究中，已经发现IPL治疗MGD患者有明显疗效[9，23]。Yan等[24]研究共纳入132例MGD所致干眼患者。实验组(66例)采用IPL治疗，对照组(66例)采用眼睑腺体按摩结合热敷治疗。实验组总有效率为90.2%，对照组总有效率为80.0%，实验组疗效优于对照组。随着时间的推移，两组中重度异常的睑板腺质量评分、泪河高度、泪液分泌量都有所下降(P<0.05)，但实验组降低水平优于对照组。在满意度调查中，接受IPL治疗的患者在第7天和第30天满意度显著高于对照组(P<0.05)。IPL治疗MGD相关干眼比传统的睑板腺按摩结合热敷更有效。Li等[25]选择中重度MGD干眼病患者30例进行IPL治疗。患者干眼症状均有改善，未发现严重的皮肤和眼部并发症。因此传统睑板腺按摩虽然具有类似的、更直接的清除导管梗阻的效果，可以缓解症状，但光热效果似乎对睑板腺本身的影响更大，经过反复治疗，睑板腺逐渐开始产生正常的睑脂。与热敷相比，IPL的光热效应更直接、有效地融化异常的睑板腺。

虽然IPL在治疗MGD干眼上已有疗效，可改善患者症状，但IPL联合治疗MGD干眼症状的疗效是否能使患者获得更大受益，仍值得探讨。

4.2 IPL联合睑板按压治疗研究 睑板腺按压(MGX)是一种对睑板腺施加压力以帮助其脂质排出并清除任何潜在阻塞的技术。通过分析IPL联合睑板按压治疗MGD和干眼症的疗效，可以更好地了解各种可用的治疗方法。

Vegunta等[26]在2015年进行了回顾性研究，纳入了35例患者接受IPL+MGX治疗。结果表明，89%的患者SPEED问卷得分降低，77%的患者睑板腺功能改善。Rong等[27]对44例患者进行了一项前瞻性、随机、双盲对照研究。实验组随机选择患者一只眼进行IPL治疗，另一只眼接受假性IPL治疗并作为对照。每隔4周1次IPL治疗，并累计治疗3次；另外，双眼同时用MGX和人工泪液治疗，治疗周期结束后，实验组睑板腺分泌评分 (MGYSS)、TBUT、SPEED和CFS均有所改善。而对照组仅在SPEED和CFS上有改善(P<0.001)。随后Rong等[28]对IPL+MGX改善TBUT和睑板腺功能的长期治疗(>6个月)效果进行探索。在他们的研究中，28例MGD患者接受了IPL+MGX治疗，每4周进行一次。治疗组TBUT和MGYSS改善更明显，持续到随访6个月，但9个月后差异无统计学意义。

Arita等[29]将45例MGD患者分为IPL+MGX联合治疗组与仅MGX治疗组。研究显示IPL+MGX组在治疗开始后6～32周，脂质层等级明显改善，而MGX组未见明显改善。在治疗后24～32周，IPL+MGX组LLT、NIBUT、BUT、睑缘异常与MGX组相比也有明显改善。提示IPL和MGX联合治疗可进一步改善难治性MGD患者的泪膜稳态，改善眼部症状，且维持较长时间。为了进一步比较IPL、MGX以及其联合治疗的效果，Chen等[30]分析100例MGD患者，随机分为MGX治疗组、IPL治疗组和IPL+MGX治疗组，在研究中，每组的临床参数在3次相同的治疗后都有显著改善。IPL组和IPL+MGX组的疗效比MGX组更高、更持久，且IPL+MGX组改善指标多于IPL组，持续时间更长。因此，我们推测MGX在IPL治疗中具有协同作用，提示临床症状严重的患者可考虑采用IPL+MGX的联合治疗方案。

4.3 IPL联合低水平激光疗法治疗研究 IPL除了和MGX联合治疗以外，还可以与其他手段相联合，如低水平激光疗法(low level light therapy， LLLT)。Stonecipher等[31]及 Solomos等[32]进行的回顾性研究中，显示IPL联合LLLT治疗可显著提高OSDI评分、TBUT、CFS评分、睑板腺评分，并减轻睑板腺功能障碍。Pérez-Silguero等[33]研究了156例患者，接受了4次IPL+LLLT联合治疗，结果显示除了OSDI评分、TBUT、CFS等有所改善；在症状严重程度较高的样本中，治疗结束1年后仍有持续改善。LLLT的临床研究仍处于初级阶段，但对于常规治疗无法改善病情的患者，可作为一种辅助治疗。

5 IPL使用安全性

5.1 IPL安全性研究 目前IPL技术已广泛应用于皮肤科相关治疗领域，尽管关于IPL治疗MGD及其相关性干眼的文献报道还只有少数，但从报道的结果来看，其具有明显的效果和相对较好的安全性。Yurttaser等[34]回顾性分析了43例MGD患者，包括睑板腺轻度萎缩22例，中度萎缩17例，重度萎缩4例。结果表明除Schirmer试验外，治疗后轻度和中度萎缩患者的所有干眼参数均有显著改善，且效果持续到12个月的随访，但严重萎缩患者在任何时间点的任何参数均未观察到显著改善。在轻度和中度萎缩组，OSDI评分以及NIBUT在1个月时开始改善，而CFS和睑板腺丢失评分在3个月时出现最早的改变。除4例患者出现暂时性局部红肿外，未观察到其他不良事件，IPL能使早期症状和体征得到改善，并对睑板腺产生长期有益的影响。

此外，大部分IPL治疗研究主要应用于下眼睑，避免广谱光穿透到眼内组织，这可能会对眼内组织造成潜在的损害。尽管如此，有部分研究证实对上眼睑睑板腺也是有效和安全的[3]。Li等[25]选择中重度MGD干眼病患者30例，随机分为两组。A组15例对照组给予正常下睑IPL治疗。B组15例下睑治疗同时进行上眼睑IPL治疗。两组患者干眼症状均有改善。B组术后恢复优于A组，B组患者满意度良好，A组患者满意度随治疗时间延长而下降。未发现严重的皮肤和眼部并发症。因此对于上下睑治疗均有良好的安全性和有效性。

5.2 不良反应及处理 IPL治疗后可能出现眼部或皮肤的不良反应，可能与能量密度过高、皮肤敏感性有关。眼部血供丰富且富含色素，色素沉着的虹膜吸收与IPL相同波长范围的光，是IPL最易受影响和脆弱的目标之一。IPL设备在使用过程中都有损伤眼组织的风险，一般由于忽视眼部保护等不当操作导致。既往研究记录了与此相关的眼部并发症，包括前葡萄膜炎、永久性虹膜萎缩和瞳孔缺损以及长期的畏光和疼痛，甚至诱发瞳孔阻滞和继发性青光眼[35-36]。除了操作不当导致的眼部并发症外，该治疗还可能出现轻微和短暂的皮肤副作用，如疼痛、红斑、色素缺失或沉着过度、起泡和浅表结痂。

由于激光或光源治疗对Fitzpatrick得分较高的人具有更大的风险，因此我们需确保治疗的安全性。Li等[37]在针对深肤色患者(Ⅲ/Ⅳ Fitzpatrick评分)的最佳参数研究中，比较了相同脉冲设置、不同滤光器和能量密度(560 nm，16 mJ/cm2vs.590 nm， 14 mJ/cm2)的两种类型的参数设置。术后最常见的反应为红斑，其中高能量组有超过半数受试者发生红斑，这些红斑通常在1～3 d内消退。两组在TBUT、OSDI等临床疗效方面差异均无统计学意义，而高能量组的不适症状更明显、不良反应更多，表明长波长加低能量参数是Ⅲ/Ⅳ型皮肤患者的更优选择。大龄组(>40岁)受试者中，有3例出现色素沉着，随访期间色素沉着未完全消退，而年轻组受试者未发现色素沉着。其原因可能是大龄受试者的皮肤基础色素病变更多，导致色素沉着风险增加。此外，Toyos等[2]报道在91例患者中14%发生不良事件，其中2例终止治疗。除面部不良反应外，还包括结膜囊肿，飞蚊症等眼部不良反应；大部分眼部肿胀等不良反应在1周内自行消除。Rong等[27]报道了5例患者在IPL治疗过程中出现轻度疼痛和灼烧，1例患者出现部分睫毛脱落。

为了减少不良反应的发生率，强烈建议在整个过程中使用眼罩或眼盾。目前，新一代的IPL设备具有方形脉冲和瞬间冷却装置，可降低使用风险，但仍需谨慎操作，根据年龄、全身情况、皮肤状态和皮肤色素等进行个性化参数调节，减少不良反应发生率。操作者应该通过评估患者在治疗期间的皮肤反应和疼痛反应程度来调整照射能量、脉宽及脉冲延迟，一旦出现不良反应，可用抗生素软膏、烫伤膏药或表皮生长因子治疗，并密切观察后续变化。

6 展望

IPL为代表的光脉冲疗法的出现为MGD干眼患者提供了治疗的新选择，也为眼科医师提供了新的治疗思路。关于将IPL用于MGD干眼治疗的相关研究已开展，均表现了明显的治疗效果和良好的安全性，但仍需进一步的研究来确定IPL治疗的最佳疗程和治疗方案。

利益相关声明：本文作者声明没有利益冲突。

作者贡献说明：陈苗搜集文献和整理文献，撰写论文，林丽霞对论文作审阅及定稿。