新型抗生素药物的发展方向

王冬青 陈昊 董军义 王翠青

250000 济南中海医药科技有限公司，山东 济南

1928年，英国医生亚历山大-弗莱明发现了盘尼西林(青霉素)，彻底改变了细菌感染的治疗方法，自那时起，科学家们就开始不断寻找新型抗生素来解决人类面临的各种感染以及抗生素耐药性的上升问题。然而新型抗生素的研发十分困难，过去40年时间只有两类新型抗生素上市[1]。我国抗生素市场挑战与机遇并存，需要理性跨过“技术创新、理念更新、营销革新”的三道门槛，拥有“抵抗力、生命力和素质力”三大力量，才能步入科学发展的轨道，实现绿色发展、可持续发展[2]。

2010-2018年美国食品药品监督管理局(FDA)或欧洲药品管理局(EMA)批准的抗菌药清单

头孢洛林酯/头孢他洛林酯：头孢洛林酯最先是由武田制药开发的一种前药型头孢菌素类抗生素，其不仅对包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)在内的革兰阳性菌有较强的抗菌活性，还具有广谱的抗革兰阴性菌活性，并保留了头孢菌素良好的安全性特征。

达巴万星：达巴万星是一种半合成的脂糖肽类抗生素，可与初生细胞壁肽聚糖干五肽的D-丙氨酰-D-丙氨酸末端结合，从而干扰细胞壁合成。达巴万星最早由Vicuron Pharmaceuticals 开发。达巴万星最于2005年9月被辉瑞收购。

泰地唑胺：特地唑胺最早是由韩国Dong A 开发的一种噁唑烷酮类抗菌药，与细菌核糖体的50S亚单位结合后抑制细菌蛋白质的合成。2013年，泰地唑胺用于治疗医院获得性/呼吸机相关性细菌性肺炎(HABP/VABP)与急性细菌性皮肤及皮肤结构感染(ABSSSI)，被FDA授予合格传染病产品(QIDP)资格。

奥利万星：奥利万星最早由礼来公司开发的一种脂糖肽类抗生素，具有浓度依赖性的杀菌机制。其作用机制包括：①通过结合肽聚糖前体的干肽，抑制细胞壁合成中的转糖苷(聚合)步骤；②通过结合细胞壁肽桥联成分，从而抑制细胞壁生物合成中的转肽(交联)步骤；③破坏细菌细菌膜的完整性，从而导致去极化、透化与细胞死亡。

他唑巴坦：Ceftolozane/他唑巴坦是由新型头孢菌素与β-内酰胺酶抑制剂组成的复方，最早由Calixa开发，该公司于2009年12月被Cubist 收购(9 250 亿美元)。2013年Ceftolozane/他唑巴坦用于治疗复杂性尿路感染(cUTI)、HABP/VABP 与复杂腹腔感染(cIAI)的适应证获得FDA授予QIDP资格。

头孢他啶/阿维巴坦：头孢他啶/Avibactam 是由头孢菌素与新型β-内酰胺酶抑制剂组成，其中Avibactam 最早由Novexel 开发，后于2009年被转让给Forest Laboratories，而Forest Laboratories 又将头孢他啶/Avibactam 用于治疗细菌感染的相关权利转让给了阿斯利康。2016年12月，阿斯利康将其包括头孢他啶/Avibactam 在内的抗生素业务出售给辉瑞公司。2013年，头孢他啶/Avibactam 用于治疗cIAI、cUTI 与HABP/VABP的适应证获得FDA授予QIDP资格。

德拉沙星：德拉沙星(药用甲葡胺盐)最早是由Wakunaga Pharmaceutical 公司开发的一种氟喹诺酮类抗生素，该药对MRSA 与青霉素耐药性肺炎链球菌均具有良好的抗菌活性，其抗菌谱还包括对已有氟喹诺类药物耐药的菌株。德拉沙星对革兰阳性菌的抗菌活性优于其他喹诺酮类药物，而对革兰阴性菌的抗菌活性优于或等同于环丙沙星。

美罗培南/法硼巴坦复方：美罗培南/法硼巴坦最早是由MDCO 公司开发的碳青霉烯与β-内酰胺酶的复方，于2017年在美国上市，用于治疗大肠杆菌、肺炎链球菌与阴沟肠杆菌所致的cUTI，相同的适应证正在接受EMA 审查。2014年，美罗培南/vaborbactam用于治疗多药耐药性(MDR)细菌所致感染的适应证获FDA授予QIDP资格，2016年进入快速通道。

综上所述，随着抗生素的广泛使用，细菌的耐药性问题日趋严重，而MDR 细菌的出现更是对世界各国公共卫生体系造成了严峻的挑战。根据美国疾病控制与预防中心2013年的数据统计，每年因碳青霉烯耐药性肺炎克雷伯菌/大肠杆菌、MRSA、肺炎链球菌与万古霉素耐药性肠球菌所致的死亡病例分别为600例、1.1万例、7 000例与1 000例[3-4]。

与MDR日益严峻的发病形势形成鲜明对比的是，抗菌药物研发热度的持续低下。据统计，1983-1997年，FDA 批准了40 种抗生素，而1998-2011年3月，批准的数量骤降至14 种。此外，1990年全球近20 家大型制药公司在进行抗生素药物的开发，如今还能够对抗生素开发保持热情的大型制药公司已经≤5 家，对抗生素开发的热情大大降低[5]。

国外抗生素研发的政策

美国：为解决抗生素研发边缘化的问题，美国于2012年7月通过了《鼓励开发抗生素法案》(GAIN)，根据规定，符合标准的抗生素药物将获得额外5年的市场独占权，以帮助开发者收回投资。2013年，美国出台了一个抗生素未来发展法案，根据该法案新型抗生素临床试验的患者可以比普通药物适当减少。

FDA 于2017年8月发布了《医疗需求未获满足患者使用抗菌疗法治疗最严重细菌性疾病的行业指导》，旨在简化抗菌药物的开发计划及临床试验设计，以治疗医疗需求未获满足患者的严重细菌性疾病[6]。

欧盟：2012年，欧盟为了自己抗生素研发也出台了一项措施，出资2.24亿欧元联合制药企业以及科研单位共同助力抗生素研发，从而对抗超级细菌。进一步的措施也开始实行。

世界卫生组织(WHO)：2017年2月27日WHO 发布了新型抗生素研发重点病原体清单。①1 类重点：极为重要。碳青霉烯类药物耐药鲍曼不动杆菌可能会导致严重的胸部和血液感染；碳青霉烯类药物耐药绿脓杆菌可能会导致严重的胸部和血液感染；碳青霉烯类药物耐药、产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)肠杆菌科会导致严重的胸部、血液和尿液感染。②2 类重点：十分重要。万古霉素耐药屎肠球菌可能会导致严重的伤口和血液感染；甲氧西林耐药、万古霉素中介和耐药金黄色葡萄球菌会导致严重的胸部、血液、尿液和伤口感染；克拉霉素耐药幽门螺杆菌可感染胃溃疡；氟喹诺酮类药物耐药弯曲菌属可能导致腹泻和血液感染；氟喹诺酮类药物耐药沙门菌可能导致腹泻和血液感染；头孢菌素耐药、氟喹诺酮类药物耐药淋病奈瑟菌(性传播感染)可导致不育，有一定概率可以扩散到血液和关节。③3 类重点：中等重要。青霉素不敏感肺炎链球菌会导致严重的胸部感染、脑膜炎以及血液感染；氨苄西林耐药流感嗜血杆菌会导致胸部感染、脑膜炎、血液感染、皮肤感染和关节感染；氟喹诺酮类药物耐药志贺菌属导致腹泻。

中国及美国抗生素市场发展趋势

患者人数的增加：中国社会经济状况的改善，用于医疗保健的可支配收入增加及对医疗保健的认知普遍增加。此外，中美两国感染患者数目增加，会使抗生素的需求急升。

研发新作用机制/结构抗生素：自1987年发现达托霉素以来，一直在为开发出具有新作用机制或结构的抗生素进行不断研究，而细菌对达托霉素及碳青霉烯等最后防线抗生素的耐药性有所增加。因此，迫切需要具有新作用机制或结构的新一代抗生素来解决这一问题[7]。

高定价的潜力：功效和安全性有所改善的新型抗生素的定价通常高于市场上现有的抗生素价格。

优先使用窄谱抗生素：广谱抗生素的过度使用导致耐药性快速发展、潜在交叉耐药性及抗菌谱重叠。而窄谱抗生素的重叠并不会以相同的速度发生。因此，临床专家认为，治疗细菌感染优先使用窄谱抗菌药物。

优先使用口服抗菌药物：口服抗菌药物是抗生素最广为接受及最经济的给药方法。但在多重耐药革兰阳性抗生素市场上少见口服制剂可供选择，已有的口服制剂出于安全性考虑在用于门诊治疗时并不理想。所以推出新的强效口服MRSA 抗生素，将为医生和患者提供更多选择。

最严格抗生素监管制度：在过去的5年中，FDA局、EMA、医药品医疗机器综合机构及国家药品监督管理总局已制定相关法规及政策，以规范抗生素的应用及阻止细菌耐药性的发展，尤其是多重耐药细菌。此外，《关于不断加强中国抗生素药物临床使用管理工作的通知》要求，减少不合理的抗生素预防性使用及静脉注射。

有利的政策：中国方面，中国政府已出台多项鼓励及支持下一代抗生素研发的政策，其中包括《遏制细菌耐药性国家行动计划(2016-2020)》，加快创新药物、设备及药物耐药细菌感染疫苗的审批程序。美国方面，GAIN 法案的通过延长了一些特定抗生素的独占期，鼓励抗生素开发。此外，FDA 于2017年8月发布了《医疗需求未获满足患者使用抗菌疗法治疗最严重细菌性疾病的行业指导》，旨在简化抗菌药物的开发计划及临床试验设计，以治疗医疗需求未获满足患者的严重细菌性疾病[8-9]。

总 结

抗感染药物一直是临床上不可缺少的，是我国销售金额一直遥遥领先的大品种药物。近年来，抗生素研究的利好政策不断出现，抗生素的研究有所回暖。目前国际形势主要针对耐药性的问题开发新型抗生素，对于企业来说，开发新型抗生素难度非常大，资金投入非常高。因此，企业新型抗生素的研发方向可以从下方面入手：仿制FDA 及EMA 新批准的抗生素药物；治疗领域方面首选WHO 发布的重点病原体清单；剂型首选口服制剂及注射剂等生物利用度好的剂型以及复方制剂；开发新作用机制或新结构的抗生素，耐药性要强。新作用机制的抗菌新药开发有望解决对现有药物交叉耐药的问题。