IFN-γ受体1与部分疾病关系的研究进展*

董优优 综述，陈昌国 审校

解放军总医院第六医学中心检验科，北京 100048

干扰素(IFN)是一种具有调节免疫、抗病毒、抗肿瘤等生物学功能的细胞因子，分为3型:Ⅰ型包括IFN-α、IFN-β、IFN-ω、IFN-κ、IFN-ε、IFN-ζ、IFN-τ、IFN-δ、IFN-ν，Ⅱ型即IFN-γ，Ⅲ型包括IFN-λ1(IL-29)、IFN-λ2(IL-28a)和IFN-λ3和IFN-λ4[1]。IFN-γ于1965年首次发现，是Ⅱ型IFN的唯一成员，其受体由IFN-γ受体1(IFNGR1，即IFN-γ受体α链)及IFN-γ受体2(IFNGR2，即IFN-γ受体β链)组成的异源二聚体。IFNGR1由一个包含7个外显子约30 kb的基因所编码，负责与IFN-γ结合,是整个IFN-γ信号通路的“开关分子”[2-3]。IFN-γ与IFNGR1结合后使其自身发生磷酸化从而激活Janus活化的激酶(JAKs)，而JAKs的活化会使IFNGR1细胞内发生磷酸化进而招募信号转导和转录激活因子1(STAT1)；磷酸化的STAT1聚合成二聚体，从IFNGR复合物上解离后入核参与IFN-γ调控的一系列蛋白的转录[2-5]。有研究发现，IFNGR1膜近端的JAK结合域和Y440基序在IFN-γ应答中是必不可少的[6-7]。IFNGR1广泛表达于淋巴细胞(如T、B、NK细胞)及非淋系细胞(如单核细胞/巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞)等有核细胞表面[8]。OKADA等[9]研究发现，IFNGR1774del4与818del4突变一样，可产生一种截短型突变体，这种截短型IFNGR1通过改变受体稳定性对IFN-γ信号转导有显著负面影响。Ⅰ型IFN刺激诱导抑制性Egr3/Nab1复合物快速募集会抑制IFNGR1启动子的转录，这种基因沉默机制可能与Ⅰ型IFN抗炎生物学功能有关[10]。IFNGR1结合IFN-γ并激活该信号通路是宿主控制细菌和病毒感染至关重要的基因转录调控途径[11-13]，转录因子Ap-2α 下调IFNGR1表达影响对肿瘤细胞 IFN-γ的敏感性[8]。IFNGR1基因型、细胞对IFN-γ的反应性与临床疾病特征之间存在很强的相关性，近年来研究发现，IFNGR1的正常表达与否、表达量的多少与多种疾病密切相关[6,8,14-15]。本文就部分疾病中IFNGR1表达的研究进展做简要综述。

1 细胞表面IFNGR1表达与自身免疫性疾病

自身免疫性疾病是由于机体的自身免疫反应超出生理限度或持续过久从而破坏自身组织结构并引起相应临床症状。IFN-γ在机体的免疫应答中发挥重要作用，IFNGR1是IFN-γ信号通路的关键分子。因此，研究自身免疫性疾病中IFNGR1表达有助于进一步理解部分自身免疫性疾病的发病机制并为治疗奠定基础。系统性红斑狼疮(SLE)是一种典型的自身免疫性疾病，其病因和发病机制尚未阐明。研究发现，SLE患者体内多种细胞因子水平异常，其中IFN在SLE发病中的重要作用已经得到确认。CHODISETTI等[16]研究指出，TLR7诱导IFN-γ信号转导促进抗体形成细胞(AFC)和生发中心(GC)反应，导致自身反应性B细胞产生和SLE的发生。对咪喹莫特处理的自身免疫倾向 B6.Sle1b小鼠脾组织中IFN-γ的转录组学分析表明，Toll样受体7(TLR-7)诱导的IFN-γ激活多种信号通路，调节TLR-7促进的SLE。IFNGR1基因在外周 B 细胞中的条件缺失进一步证明，TLR-7驱动的自身免疫性AFC和GC反应及SLE 的进展依赖于B 细胞中IFN-γ信号。袁慧等[17]采用病例对照及基因芯片技术筛查信号通路上的差异基因的表达,发现SLE患者IFNGR1表达高于对照人群，同样提示IFN-γ及其受体与SLE发病密切相关。布劳综合征(BS)是一种自发性炎性肉芽肿性疾病，INF-γ异常反应是其病理机制之一。PARACHOVA等[18]报道了2例NOD2c.2264C>T 突变和结构域阴性的 IFNGR1 818del4突变，指出INF-γ是至少某些 BS 表现的重要驱动因素。

2 细胞表面IFNGR1表达与过敏性疾病和神经系统疾病

过敏性皮炎是一种炎症性皮肤病，在急性期局部有Ⅱ型辅助性T细胞(Th2)浸润，随后Ⅰ型辅助性T细胞(Th1)浸润导致慢性过敏性皮炎损伤。过敏性皮炎会导致严重的眼部并发症，如角膜结膜炎、视网膜脱离、白内障、圆锥形角膜，所以过敏性皮炎眼部并发症基因风险因子的确立就显得十分重要。基于同卵双生的基因流行病学及相关性研究均提示过敏性皮炎存在基因易感性。MATSUDA等[19]研究发现，高亲和力的IgE 受体β(FcεRI)、白细胞介素(IL)-13和IFNGR均与其特异性基因相关。IFNGR1-56 C/T 单核苷酸多态性是影响IFNGR1启动子活性的重要因素之一，IFNGR1-56T等位基因较IFNGR1-56C等位基因表现为高水平IFNGR1转录活性进而影响细胞表面IFNGR1的表达水平。MATSUDA等[19]研究还发现，IFNGR1启动子区域-56C/T单核苷酸多态性(SNP)与过敏性皮炎眼部并发症存在较强相关性，并且在这些过敏性皮炎患者中，眼部并发症患者与IFNGR1-56C/T SNP存在密切相关性并显示更高的IFNGR1启动子活性，而无眼部并发症的过敏性皮炎与IFNGR1-56C/T SNP无相关性。

近年来，有关IFN-γ信号通路及IFNGR与神经系统疾病的关系亦有报道。SENGUPTA等[20]报道显示，IFN-γ可以通过IFNGR1和AMPAR亚单位GluR1的钙通透性复合物触发钙内流而独立地引起神经元功能障碍，IFNGR1的增加很可能增加运动神经元对IFN-γ介导的GluR1途径的兴奋性毒性损伤敏感，在肌萎缩性侧索硬化的神经变性和炎症之间起着潜在的直接联系。STRICKLAND等[21]发现，在IFN-γ小鼠模型中，神经炎症和运动异常先于中脑神经病变的出现，而IFN-γ在IFNGR1-/-小鼠中的表达未导致任何神经炎症、中脑钙沉着或黑质纹状体变性。更为有趣的是，在STAT1-/-小鼠中，IFN-γ的表达导致了胶质细胞增生，而没有再现神经退行性变的表型[10]。COSSETTI等[22]指出，IFN-γ途径在接触炎症因子的神经干/前体细胞(NPCs)中的诱导作用，在细胞外囊泡(EVs)中有镜像，并且靶细胞内源性STAT1和IFNGR1是维持EVs相关的IFN-γ/IFNGR1复合物激活STAT1信号所必需的。

3 细胞表面IFNGR1表达与病原微生物感染

IFN-γ具有广泛的免疫调节和抗病毒作用，IFNGR1在IFN-γ信号通路中发挥重要作用。不同病原微生物感染后，患者体内细胞表面IFNGR1的表达直接影响宿主对这些病原微生物的清除。乙型肝炎主要通过各种乙型肝炎病毒(HBV)抗原在体内引起的免疫应答而引发疾病。有学者发现，转基因小鼠与猩猩主要通过细胞因子来进行非溶细胞性清除HBV，其中IFN-γ发挥了重要的作用[23]。ZHOU等[15]对983例受试者(包括361例乙型肝炎患者、256例自行痊愈的 HBV 感染者和366例健康对照者)应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)技术对IFNGR1基因7个 SNP (-611A/G、-56C/T、40G/A、95C/T、130A/G、20685A/G、21227T/C)进行鉴定发现，IFNGR1-56C和IFNGR1-56T等位基因与病毒清除率及HBV持久性相关。同样，ZHUO等[24]对274例乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性儿童和353例HBsAg阴性儿童的研究发现，IFNGR1 rs2234711与儿童HBV感染显著相关(OR=0.641,95%CI:0.450～0.913)，且rs2234711与HBsAg阳性母亲所生儿童的HBV突破性感染显著相关(OR=0.452,95%CI:0.205～0.998)。有学者对乙型肝炎患者外周血中淋巴细胞及中性粒细胞表面IFNGR1的表达进行了流式细胞检测，结果显示当慢性肝炎的病情逐渐加重时，中性粒细胞及淋巴细胞IFNGR1的表达显著增强，淋巴细胞膜表面IFNGR1的表达与血清中IFN-γ水平呈正相关，与HBV DNA载量及HBeAg的滴度呈显著负相关，淋巴细胞的增殖活化及IFNGR1表达的上调使效应细胞对IFN-γ更加敏感，促进了免疫细胞的成熟及其生物学效应的激发[11]。LI[25]通过对614例韩国患者[一组为乙型肝炎清除组(n=201)，HBsAg阴性，乙型肝炎表面抗体(HBsAb)和乙型肝炎核心抗体(HBcAb)阴性;另一组为乙型肝炎持续组(n=413)，反复出现HBsAg阳性]的IFN-γ+874位点、IFNGR1-56位点和IFNGR1+95位点、IFNGR2第二密码子64位点(Gln64Arg)和干扰素调节因子1(IRF-1)基因启动子(-410、-388)的多态性进行了基因型的分析，未观察到IFN-γ、 IFNGR1和IFNGR2及 IRF-1基因多态性与持续性乙型肝炎病毒感染的易感性差异有关。

IFN-γ信号通路与结核分枝杆菌易感性的关系研究相对较多，研究结论亦不尽一致。IFNGR1缺乏患者对细胞内病原菌如分枝杆菌选择性敏感。IFNGR1缺陷是一种遗传性免疫缺陷病，可以是隐性的，也可以是显性的。IFN-γ对预防结核分枝杆菌感染的进展是必须的，而结核分枝杆菌会通过多种机制抑制IFN-γ介导的杀伤作用[6,26]。有研究认为，IFN-γ信号通路相关分子如IFNGR1、IFNGR2、STAT1、IL-12β和IL-12受体β1(IL-12Rβ1)的突变被证明是导致孟德尔遗传易感分枝杆菌病(MSMD)的原因，并且IL-12Rβ1和IFNGR1基因突变约占MSMD病例的50%，且IFNGR1的正常表达和功能有助于区分Langerhans细胞组织细胞增多症(LCH)和MSMD[6]。近年研究发现，不同种族对结核分枝杆菌易感性与IL-12和IL-23依赖的IFN-γ介导的免疫受损相关，这可能与IL-12和IL-23共享的p40亚基(IL-12p40)、IL-12Rβ1、IFNGR1和IFNGR2和信号分子STAT1这5种基因的突变相关[25,27-29]。当IL-12p40 或 IL-12Rβ1缺陷时，IFN-γ分泌受损，然而在IFNGR1、IFNGR2 或 STAT1缺陷时，IFN-γ应答被取消，并且结核分枝杆菌通过影响转录因子Sp1表达进而抑制IFNGR1转录。由于IFNGR1表达下调，造成免疫细胞对IFN-γ的应答减弱，导致结核杆菌得以生存并持久性的感染宿主[12,30-31]。IFN-γ在宿主对分枝杆菌疾病的防御反应中起关键作用，IFNGR1或IFNGR2完全或部分缺乏可导致非结核分枝杆菌(NTM)播散性感染。REMUS等[27]通过对40例IFNGR1和IFNGR2基因缺陷 NTM肺部疾病患者(鸟型结核菌感染20例，脓肿分枝杆菌感染20例) 研究发现，IFNGR1和IFNGR2基因缺陷与成人孤立性NTM发病没有相关性；其中关于儿童结核病的研究提示，完全性 IFNGR1和 IFNGR2缺乏易导致儿童早期严重感染，抗菌药物可能有效，但停用抗菌药物后会复发。快速鉴别完全性IFNGR1缺陷和IFNGR2缺陷及其他缺陷是制订临床治疗方案的重要诊断步骤。LYU等[28]使用 Taqman 等位基因鉴别技术对1 434例肺结核患者和1 412例健康对照者的IFN-γ/IFNGR1 6个SNP进行了基因分型，发现IFNGR1基因的3个 SNP (rs2234711、rs1327475和 rs7749390)与结核病风险改变有显著相关性，对于 SNP rs2234711，携带 C等位基因(与携带T等位基因相比)的个体表现出较低的风险(调整后OR=1.24,95%CI:1.09～1.41)。

IFNGR1基因多态性在其他病原体易感性方面报道逐渐增多。NEGOVAN等[14]发现，IFNGR1基因多态性与幽门螺杆菌感染易感性增加有关，且IFNGR1-56C/T多态性是胃癌发生、发展的相关宿主易感性因子。RAMIREZ-ALEJO等[26]则报道了1例感染沙门氏菌儿童出现了一个较为少见的突变，其中包括位于395位的替代(A>C)，这种突变导致IFNGR1序列的过早终止密码子产生一个缺乏跨膜和细胞内域的受体导致IFNGR1的完全缺陷，而巨噬细胞表面IFNGR1下调可加重全身性李斯特菌感染[32]。在病毒感染方面，KONG等[33]研究指出，在 EB 病毒转化的B 细胞上IFNGR1表达受损但没有完全消失，导致细胞对INF-γ反应减弱，这一观点与本课题组尚未发表的数据相一致。轮状病毒(RV)引起急性严重腹泻，在同源宿主物种中具有高度传染性。RV 在小肠的复制能力主要是由于它能够抑制不同类型的IFN。SEN等[34]研究发现，通过体外刺激EW-RV感染小鼠的IFNAR1或IFNGR1可以消除宿主对RV的肠道抗病毒和炎症转录反应。YANG等[12]研究认为，在嗜肺支原体肺部感染过程中，肺泡巨噬细胞(AM)和中性粒细胞中IFNGR1的表达下调为AM不能有效限制嗜肺支原体在体内的复制提供了可能的解释；巨噬细胞中IFNGR1下调并不需要通过IFNGR1进行信号传导，而是需要MyD88-或Trif-介导的核因子-κB(NF-κB)激活。NIIKURA等[35]研究了IFNGR1在重症疟疾胎盘病理过程中的作用，发现IFNGR1在严重疟疾的胎盘病理和随后的不良妊娠结局中起着关键作用，感染 PbNK65L的 IFNGR1缺陷小鼠的胎鼠病死率远远低于感染野生型小鼠，且IFNGR1基因缺陷小鼠的胎盘病理过程轻于野生型小鼠。YE等[36]发现，肺 C-纤维变性通过下调IFNGR1表达降低呼吸道合胞病毒气道高反应性。

4 细胞表面IFNGR1表达与肿瘤

近年来随着“肿瘤免疫编辑”提出，IFN-γ在肿瘤发生、发展中的作用日益受到关注，其中IFNGR1在肿瘤组织中表达的异质性及其表达水平与肿瘤的分化程度和预后的关系也成为研究的热点之一。乳腺癌是女性常见的肿瘤之一，CHEN等[8]研究发现，在部分乳腺癌组织中存在IFNGR1表达下调或缺失的现象，并且IFNGR1表达水平与乳腺癌的分化程度呈一定正相关，肿瘤组织分化程度越低IFNGR1表达也越低。卵巢癌是另一种女性常见肿瘤，SIMPSON等[37]研究发现，卵巢癌组织中IFNGR1表达缺失可以作为卵巢癌不良预后的预测因子，并且推测IFNGR1表达丢失是肿瘤发生早期的事件。随后，DELGADO-RAMIREZ等[38]在结直肠癌中的研究得出了不同的结论，虽然在部分结直肠癌组织中同样存在IFNGR1表达下调或缺失的现象但其并不认为IFNGR1表达缺失与结直肠癌的分化及预后相关。QUISPEL等[39]对18例LCH患者和13例健康对照者分析并用67例LCH患者测序确认突变后指出，IFNGR1在3例受LCH影响的活检组织中高表达，且67例患者中未检测到 IFNGR1基因第6外显子的种系突变。BIAN等[40]在IFN-γ受体信号转导在抑制小鼠卵巢肿瘤进展中作用的研究发现，当IFN-γ反应性MOSEC细胞被接种时，IFNGR1-/-小鼠显示出明显高于WT小鼠的肿瘤负担，表明IFNGR信号通路在抑制小鼠卵巢肿瘤进展中起重要作用。ZHANG等[41]的研究发现，IFNGR缺失的微环境有利于肠道肿瘤的发生，IFNGR1-/-ApcMin/+小鼠的肿瘤更有可能发展为侵袭性腺癌。

5 结 语

IFN-γ是多种疾病的重要效应分子，而IFNGR1是IFN-γ发挥生物学效应必不可少的因子，细胞表面IFNGR1的表达受多种因素的影响[42]。因此，进一步探究不同因素对细胞表面IFNGR1表达的影响，并对影响IFNGR1表达的因素进行干预，可为IFNGR1相关疾病的治疗提供重要的分子靶点。