化妆品常用防腐剂及发展趋势

李凯利 何一波＊ 祝 愿 俞 婕 徐 杰

纳爱斯浙江科技有限公司，浙江杭州，310051

化妆品是指以涂抹、喷洒或其他类似方法，散布于人体表面的任何部位（皮肤、毛发、指/趾甲、口唇等），以达到清洁、保养、美容、修饰和改变外观，或者修正人体气味，保持良好状态为目的的化学工业品或精细化工产品[1]。由于化妆品中大都有水，富含微生物生长繁殖所需的营养成分，除了香水、指甲油等产品本身所使用的原料具有较高的防腐效果外，大多数化妆品防腐效果不强，需要添加一定量的防腐剂来抑制微生物的生长和繁殖，此外，产品在生产及消费者使用过程中也易受到微生物污染，因此产品从生产到使用期间的微生物控制，对产品质量和人体健康都至关重要[2]。对于控制微生物，在产品中添加防腐剂是保护产品免受微生物污染、延长产品货架期、确保产品安全性的重要手段。

1 防腐剂定义及作用机制

防腐剂是指以抑制微生物在化妆品中的生长为目的而在化妆品中加入的物质[3]，防腐效果只有在足够的浓度与微生物细胞直接接触的情况下才能发生[4]。化妆品防腐剂的作用机制主要包括两种类型，第一类是薄膜反应型，通过引起膜的通透性丧失，导致细胞内容物渗出，丧失电子动力产生的能量；第二类是电荷反应型，通过与细胞内的核酸反应，抑制或使必须的细胞酶失活，通常在酶的活性部位与巯基或羟基反应，直接攻击酶的活性物。常用的化妆品防腐剂苯氧乙醇、有机酸、对羟基苯甲酸酯类等以第一类作用模式为主，而咪唑烷基脲、异噻唑啉酮类、碘丙炔醇丁基氨甲酸酯（IPBC）等防腐剂的作用模式主要为第二类，不同的防腐成分，其适用范围及对微生物的抑制能力也不同[5]。

2 我国化妆品防腐剂相关法规

2015年颁布的《化妆品安全技术规范》（以下简称《技术规范》）是在2007版《化妆品卫生规范》（以下简称《卫生规范》）的基础上进行修订的，关于防腐剂部分做出的修订如下：《技术规范》中准用防腐剂共51项，其中修订14项，删除了5项（分别是氯乙酰胺、乌洛托品、甲基二溴戊二腈、聚季铵盐-15、碘酸钠），其中氯乙酰胺直接被调整为化妆品禁用组分，洗去型个人护理产品、留存型个人护理产品等都必须符合其要求[3]。此外，还对部分防腐剂在化妆品使用时的最大允许浓度、使用范围和限制条件进行相应调整。

3 常用防腐剂介绍

3.1 薄膜反应型防腐剂

3.1.1 苯氧乙醇

苯氧乙醇又名2-苯氧基乙醇，分子式为C8H10O2，常温下为无色透明略黏稠液体，微溶于水，易溶于乙醇和氢氧化钠水溶液，具有芳香气味。苯氧乙醇通过作用于细胞膜上增大钾离子的通过率，降低酶的活性，以此抑制细胞生长，达到抗菌效果[6]。它是国际公认的安全防腐剂，也是全球化妆品中使用频率最高的防腐剂[7]。程文静等[8]调研了1 205种市售护肤品所用防腐剂，不同区域的护肤品添加的防腐剂排名第一与第二均为苯氧乙醇和羟苯甲酯，且各国或联盟使用苯氧乙醇的占比均在60%以上。王萍等[9]对2016年北京市疾病预防控制中心收检的939件进口化妆品进行防腐剂使用种类和含量的统计，结果发现常用防腐剂为苯氧乙醇的使用频率为62.3%。张星等[10]根据上市产品的背标统计，2019年全球婴幼儿化妆品最常用的前十种防腐剂品种中，苯氧乙醇占41.4%，遥遥领先。由此可以看出目前苯氧乙醇已在世界护肤品领域广泛使用。

《技术规范》规定最大允许使用浓度为1.0%。德国舒美有限公司在2005年面向全球市场推出了一种全新概念的防腐剂产品— EuxylPE9010，该产品是将苯氧乙醇与乙基己基甘油复配得到，不仅具有出色的防腐效果同时也具有良好的相容性[11]。杨杰等[12]把乙基己基甘油与苯氧乙醇最佳配比复合体，简称华科-CHLOR，通过试验验证其具有优良的抑菌功效，同时都皮肤及眼睛无刺激、无过敏。

3.1.2 对羟基苯甲酸酯类

尼泊金酯类是对羟基苯甲酸酯的总称，其主要包括甲酯、乙酯、丙酯、丁酯等，随着碳链的增长，其水溶性逐渐变差，影响其在水相中的分配率，尼泊金甲酯水溶性最好，常可以直接添加在水相，而尼泊金乙酯、丙酯、丁酯则倾向于溶解在油相中[13]。Soni等[14]较为全面地阐述了对羟基苯甲酸酯的抑菌机制：对羟基苯甲酸酯以分子态的形式发挥抑菌活性，可作用于微生物的细胞膜，使细胞内的蛋白质变性，从而阻止微生物的发育作用；另一方面，对羟基苯甲酸酯可通过作用于微生物体内的酶系，对其产生代谢干扰，阻止微生物在细胞膜上的运输，以发挥抑菌作用。对羟基苯甲酸酯是适用于酸性体系的防腐剂，当pH为5时具有77%的最高抑菌活性，pH为7时为63%，pH为8.5时接近50%[13]，其抗真菌效果比较突出，对细菌效果较差，一般都是一种或几种尼泊金酯与其他防腐剂如咪唑烷基脲、双(羟甲基)咪唑烷基脲、乙内酰脲、异噻唑啉酮、苯氧乙醇、布罗波尔等复配使用。

化妆品中防腐剂的使用频率随着相关安全性研究的深入，近年来有所变化，2017年之前，对羟基苯甲酸酯类的使用率普遍最高[15]。例如，曹孟岑等[16]对2015年市售668份化妆品中防腐剂使用情况进行调查，结果668份化妆品中2种及以上防腐剂使用频率较高，使用频率居前2位的防腐剂为对羟基苯甲酸及其盐类和酯类（使用频率45.51%）、苯氧乙醇（使用频率36.38%）。葛婧等[17]对2019年40批次的国产（一般护肤类）普通化妆品的防腐剂进行检测，检出率最高的防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯,达到77.5%。尼泊金酯类的使用历史已超50多年，但由于过敏反应和潜在老化肌肤的风险，其在安全性上争议不断。《技术规范》规定对羟基苯甲酸及其盐类和酯类最大允许使用浓度单一酯为0.4%（以酸计）；混合酯总量0.8%（以酸计）；且其丙酯及其盐类、丁酯及其盐类之和分别不得超过0.14%（以酸计）。

3.1.3 苯甲酸及其盐类和酯类

苯甲酸又称安息香酸，分子式为C7H6O2，微溶于冷水、己烷，溶于热水、乙醇、乙醚、氯仿、苯、二硫化碳和松节油等[18]。苯甲酸及其钠盐是使用较早的一类酸性防腐剂。苯甲酸钠是苯甲酸的钠盐，又称安息香酸钠，在食品、药品、化妆品中得到广泛应用，其防腐原理是游离的苯甲酸易于透过细胞膜进入细胞，从而干扰细胞膜的通透性，抑制细胞膜呼吸酶系的活性。苯甲酸钠防腐体系也有其缺陷，在pH值较高的体系中，其抑菌效果下降明显[19]。《技术规范》规定最大允许使用浓度总量为0.5%（以酸计）。

3.1.4 山梨酸、水杨酸及其盐类

由上可知，“农业为主”论在教育界乃至政界均有一定的共识，他们认为中国“以农立国”，而且现实国情也要求中国应当重点发展农业，因此发展生产教育应当以农业为主。其中又有“农业为主，工业为辅”与单纯强调“农业为主”两种观点的区别。

山梨酸又称清凉茶酸、2,4-己二烯酸、2-丙烯基丙烯酸，分子式为C6H8O2，微溶于水，能溶于多种有机溶剂，《技术规范》规定最大允许使用浓度总量0.6%（以酸计）。水杨酸又名邻羟基苯甲酸、2-羟基苯甲酸，化学式为C7H6O3。外观是白色的结晶粉状物，易溶于乙醇、乙醚、氯仿，微溶于水，在沸水中溶解。水杨酸除具备防腐功效外，还具有软化角质、溶解黑头粉刺的作用，多用于针对粉刺、剥离角质的化妆品中，但对表皮的刺激性较大，因此在化妆品中的应用会受到一定限制[20]。《技术规范》规定最大允许使用浓度总量为0.5%（以酸计），除香波外，不得用于三岁以下儿童使用的产品中，另外标签上必须标印“含水杨酸，三岁以下儿童勿用”。

3.1.5 聚氨丙基双胍

聚氨丙基双胍也称聚六亚甲基双胍盐酸盐、聚己双胍，英文简称PAPB，是一种阳离子聚合物。理化性质为无色至浅黄色液体，完全溶于水、醇类，不溶于油相和碳氢化合物。双胍中的胍基团是活性基团，其带正电活性基团，很容易被呈负电性的各类细菌、病毒所吸附，从而抑制细菌病毒的分裂功能，加上聚合物形成的薄膜堵塞了微生物的呼吸通道，使微生物迅速窒息死亡。低浓度条件下，聚氨丙基双胍对革兰氏阳性、阴性细菌都有较强的抑制作用，但对霉菌的抑制作用欠佳[21]。聚氨丙基双胍因其刺激性低，常用于滴眼液、隐形眼镜护理液中。《技术规范》规定最大允许使用浓度总量为0.3%。

3.2 电荷反应型防腐剂

3.2.1 DMDM乙内酰脲

DMDM乙内酰脲又名1,3-二羟甲基-5,5-二甲基乙内酰脲，简称DMDMH，分子式C7H12N2O4。理化性质为无色至淡黄色液体，具有轻微特征性气味，易溶于水和低级醇，能在水相和油相中保持稳定。属于甲醛供体类防腐剂，可用于膏霜、乳液、香波、啫喱、湿巾等各种驻留型和洗去型产品。可以完全与阳离子、阴离子和非离子表面活性剂、乳化剂及蛋白质配伍。与尼泊金酯类、IPBC、卡松等配合使用，具有更好的协同防腐效果。对多数是细菌具有较好的抑制作用，对酵母菌和霉菌有一定的抑制作用。我国化妆品中最大允许使用浓度为0.6%。

3.2.2 咪基脲类

咪唑烷基脲和双咪唑烷基脲是其中重要的两个品种，该类防腐剂属于甲醛供体类防腐剂，通过缓慢释放甲醛而起到防腐作用。其中咪唑烷基脲又名极美115，分子式C11H16N8O8，理化性质为类白色流动性吸潮性粉末，微带甲醛气味，极易溶于水，易潮解，在油中溶解度很低。广泛应用于膏、霜、蜜等个人护理产品和香波、调理剂等洗涤类产品，该类产品常与尼泊金酯类及IPBC等复配使用。《技术规范》规定咪唑烷基脲的最大允许使用浓度0.6%，双咪唑烷基脲的最大允许浓度为0.5%。欧盟化妆品法规中的最大允许用量与《技术规范》相同，只是如果成品中甲醛含量大于0.05%时需标注“含甲醛”。

甲基氯异噻唑啉酮和甲基异噻唑啉酮的混合物（CMIT/MIT）浓度比例3∶1，俗称卡松，广泛用于洗涤产品。卡松产品属强力、广谱、高效、无毒的防腐防荐杀菌剂,但在过量使用时有一定的刺激性和致敏性。《技术规范》规定的最大允许使用浓度为0.001 5%，且适用范围和使用条件为淋洗类产品，不能与甲基异噻唑啉酮同时使用。

3.2.4 碘丙炔醇丁基氨甲酸酯（简称IPBC）

I P B C 属于氨基酸类衍生物， 分子式C8H12INO2，理化性质为白色或微黄色粉末。IPBC具有广谱杀菌，能有效杀灭霉菌、酵母菌、藻类和细菌，对真菌效果显著，因此常作为除霉剂使用。为达到广谱防腐效果，IPBC多与双羟甲基咪唑烷基脲、乙内酰脲等防腐剂复配使用，多用于离去型化妆品中，如淋洗类化妆品，同时应避免使用在喷雾类产品中，因其被人体吸入后有神经毒性及肝脏毒性等[6]。

我国《卫生规范》中规定：化妆品中最大允许使用浓度为0.05%，不能用于口腔卫生和唇部产品，以及用后存留在皮肤上的产品，当其浓度超过0.02%时，需注明如下警示语：含碘。而在《技术规范》中对上述规定进行了修订，具体规定如下：对于淋洗类产品最大允许使用浓度为0.02%，不得用于三岁以下儿童使用的产品中（沐浴产品和香波除外），禁止用于唇部产品；对于驻留类产品最大允许使用浓度为0.01%，不得用于三岁以下儿童使用的产品中，禁用于唇部用产品，禁用于体霜和体乳；对于除臭产品和抑汗产品最大允许使用浓度为0.007 5%，不得用于三岁以下儿童使用的产品中，禁用于唇部用产品。

3.2.5 羟甲基甘氨酸钠

分子式为C3H6NO3Na，理化性质为无色至浅黄色透明液体，略带特征性气味，是近年来较为常用的甲醛释放体类防腐剂，极易溶于水，能溶于甲醇、丙二醇和甘油中，但不溶于大多数有机溶剂[22]，是一种高效、广谱的防腐剂，能够有效抑制革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、酵母菌及霉菌。在pH为3～12时稳定性均良好[23]，与表面活性剂相容性好，可用于多种清洁类产品，如洗衣液、洗洁精、洗手液、香波、沐浴露、香皂等碱性化妆品和洗涤剂，《技术规范》规定的最大允许使用浓度为0.5%。

4 化妆品防腐剂的发展趋势

随着科研水平的进步，消费者对产品安全性的要求越来越高，各国法规对防腐剂的使用要求也越来越严格，业界对防腐剂的安全性研究也越来越深入，许多传统常用的防腐剂被证实有一定的负面作用，如DMDM乙内酰脲、咪基脲类等会释放甲醛，对人体危害表现在对黏膜的刺激作用，是可疑致癌物；IPBC可能导致碘的摄入；卡松系列含氯，可能对皮肤刺激。据调查发现，约有6%的人口对化妆品成分特别是防腐剂和香料敏感[24]，一些消费者因使用化妆品刺激皮肤，严重者引起毛孔堵塞或黏膜慢性中毒；或者含有致敏因素导致皮肤过敏性皮炎；或者造成光毒反应或光敏反应，甚至导致癌变[25]。上述这些安全问题不容忽视，传统的化学防腐剂受到的质疑越来越多，所以近年来出现以天然防腐剂代替化学防腐剂，甚至是无防腐剂体系的研究。

4.1 无添加防腐剂

谢佳爱等[26]关于“无添加防腐体系”的描述是：既不在《技术规范》中化妆品准用的51个防腐剂之列，又不在该规范化妆品禁用的1 290种物质之列的具有一定抗微生物、起防腐作用的物质。目前许多产品打着不含防腐剂的广告，但其本质却是添加了没有列在防腐剂目录里的具有防腐体系的原料。众所周知，相当一部分化妆品原料，虽然其不在《技术规范》中防腐剂的列表当中，但这类原料除了主要用途外还具广谱抗菌的特性，通过这些原料之间的配伍同样能达到与添加防腐剂相同的防腐功效。王云等[27]列举了季铵盐类、1,2-烷烃二醇、单脂肪酸甘油酯类、馨鲜酮、山梨坦辛酸酯、P-对茴香酸等具有抗菌性的原料，可依据需要应用到洗护发产品中，替代防腐剂使用。此外，还有一类产品本身不添加防腐剂，但能防止使用过程中的微生物污染，如无防腐剂滴眼液，主要是通过改进包装瓶达到的[28]。

4.2 天然防腐剂

天然防腐剂一般是从植物、动物或微生物中分离提取并用于食品、医药、化妆品领域防腐剂方面[4]。植物源防腐剂一般来自香辛植物提取物、植物精油、中草药提取物等。当今已有个别品牌的产品以添加天然植物精华作为防腐成分，市面上常看到的天然防腐剂有茶树精油类，如法国高级保养品Patyka添加茶树精油。以色列美妆品牌Yes To Carrots全部产品使用天然防腐剂，选用有机胡萝卜、玫瑰、迷迭香和金缕梅等，代表产品有胡萝卜汁柔顺洗发香波。日本资生堂旗下品牌bareMinerals作为首个研制矿物彩妆的先驱，积极研发天然健康、对肌肤有益的化妆品，最近推出100%天然的粉底液和唇线笔，使用天然油、黄油、花的提取物和矿物着色剂，不含合成染料和防腐剂[29]。

到目前为止，由于天然防腐剂的局限性还不能广泛应用于护肤品中，植物源防腐剂中活性成分的结构鉴定工作还不是很完善，稳定性较差，由于原料难得及提取工艺复杂，其应用受到了极大的限制[30,31]，而微生物源防腐剂中微生物代谢较强的生理活性，有些微生物经杀灭后菌酶的残留也会引起产品变质[32]。因此目前天然防腐剂仍不能代替传统化学防腐剂，一方面是因为防腐效果不是特别明显，另一方面是缺乏充分的体外试验数据[33]。

5 结语

由于传统的单一防腐剂很难达到全方位的防腐效果，且每种防腐剂的使用都有严格限量，因此目前多采用复合型防腐剂以达到防腐和预防菌群抗药性,同时国家对其使用标准与要求越来越严格，消费者对产品产生更高的要求和期待，除了关注产品质量、使用效果等因素外，往往会更加重视产品的安全性和温和性。防腐剂不仅需要保证产品不受微生物污染，还需确保消费者的安全，使用绿色、安全、环保的防腐体系是未来市场的明显趋势。

天然防腐剂与传统防腐剂复配将成为防腐剂发展的一种潮流。虽然传统防腐剂效果明显，但有严格的法律法规的限制，其安全性受到质疑。笔者认为，天然防腐剂符合人们对未来防腐剂的想象，虽然现在对其研究还不够深入，在实际生产中也应用较少，但未来将成为化妆品行业的持续热点。积极寻找原料丰富、提取工艺简单、抑菌效果更好的天然、安全、绿色的防腐剂是天然防腐剂需要进一步解决的问题。

复配的无添加防腐体系也是研究的一个热点。将多种抑菌剂进行复配，既可以拓宽抑菌谱，也可降低耐药性微生物的产生。但目前复配的无防腐剂体系在实际生产中应用较少，一方面是成本较高，另一方面是对抑菌活性成分的结构鉴定、抑菌机制和配伍等的研究也不够深入。若能深入研究并应用，化妆品的安全性也将会大大提高。