肠道菌群：治疗肥胖相关骨量丢失新思路

张展榕 张郑 孟怡辰 周许辉

研究显示，我国6岁以下儿童超重率达6.8%，肥胖率达3.6%；6～17岁青少年超重率达11.1%，肥胖率达7.9%；18岁以上成年人超重率达34.3%，肥胖率达16.4%[1]。而在我国40岁以上人口中，男性患骨质疏松症的概率为5.0%，女性则为20.6%[2]。虽然传统观点认为肥胖与骨密度（BMD）增加有关，但近期研究发现去除体质量因素影响后，体质指数（BMI）与BMD呈负相关[3]。肌肉减少型肥胖老年人群死亡率和骨折率均高于正常老年人群[4]。此外，许多研究表明肥胖对骨骼健康产生的消极作用强于积极作用，与肥胖相关的骨量丢失成为亟待解决的健康问题。肠道菌群是由寄生在肠道中数万亿细菌组成的生态系统，在脂质代谢和骨代谢过程中起到重要作用[5]。研究发现，高脂饮食无法诱导无菌（GF）小鼠产生肥胖表型[6]，雌激素缺乏也无法诱导GF小鼠发生骨量丢失[7]。这些现象说明肠道菌群对脂肪代谢和骨代谢具有重要调节作用，肠道菌群可能是治疗肥胖相关骨量丢失重要的潜在靶点。如今，通过摄入益生菌、益生元、中草药等改善肠道菌群以恢复脂质代谢和骨代谢平衡已成为研究热点。本文就肥胖、骨量丢失、肠道菌群三者之间的相互作用关系及通过改善肠道菌群治疗肥胖相关骨量丢失的研究进展进行综述，以期为肥胖相关骨量丢失的治疗提供新思路和新方法。

1 肥胖与骨量丢失

BMI是用来衡量人体胖瘦程度及健康与否的指标，其计算方法为体重（kg）除以身高（m）的平方。在中国，将24 kg/m2≤BMI＜28 kg/m2视作超重，将BMI≥28 kg/m2视作肥胖[8]。

过去主流观点认为肥胖是骨量的保护因素[9]，这基于以下原因。①体质量上升可以增加机械负荷，从而对BMD增加有积极影响。临床研究显示，BMI与BMD呈正相关，且BMI增加还与髋部、桡骨和脊柱骨折风险减少有关[10]。②脂肪组织可以产生雌激素，在绝经后妇女中肥胖人群雌激素水平高于非肥胖人群，而雌激素在维持骨代谢稳态、促进骨形成和减少骨吸收方面起关键作用[11]。

然而，近期许多学者认为肥胖可能是正常骨代谢的干扰因素，可以通过以下途径引起骨量丢失。①脂肪组织具有内分泌功能[12]。脂肪组织可分泌多种与骨代谢相关的激素，肥胖时这些激素水平异常会对骨代谢产生负面作用。例如，肥胖患者体内瘦素过度堆积，会抑制下丘脑神经肽Y（NYP）表达，而NYP的作用之一是促进骨骼重建，因此肥胖间接抑制了骨骼重建[13]；脂联素可以通过刺激成骨细胞生成和抑制破骨细胞生成的双作用对骨骼生长起到积极作用，然而肥胖患者体内脂联素含量过低，这也间接抑制了患者体内骨骼重建[14]。 ②肥胖可引起炎症反应。由于肥胖是一种慢性炎症状态，体内肿瘤坏死因子-α（TNF -α） 、白细胞介素-6（IL-6）等促炎细胞因子会反应性增多[11]。TNF-α可以通过提高集落刺激因子-1受体（c-fms）浓度提高核因子-κB（NF-κB）、NF-κB受体活化因子（RANK）及RANK配体（RANKL）的活性，其中RANKL是主要的破骨细胞诱导因子，可以增加破骨细胞的破骨吸收活性。TNF-α还可以通过降低护骨素浓度减轻对破骨细胞的抑制，增强其破骨活性[15]。IL-6对破骨细胞的作用与TNF-α的作用相似，也可以增强破骨细胞活性，促进骨量丢失[16]。③肥胖可影响细胞分化。骨髓间充质干细胞（BMSC）是脂肪细胞和成骨细胞的共同来源[17]。研究发现，肥胖患者体内BMSC成脂分化作用增强，成骨分化作用减弱，成骨细胞数量减少，可引起骨量丢失[18]。④肥胖会引起糖尿病、维生素D缺乏、痛风、运动障碍等并发症，这也会直接或间接影响骨骼机械功能、激素分泌与炎症因子水平，导致骨代谢障碍[19]。

综上所述，尽管肥胖可以一定程度上增强骨骼强度，但是越来越多的研究表明，肥胖会从多方面对骨骼健康产生不利影响。总体而言，肥胖对骨骼的影响以骨量丢失为主。

2 肠道菌群与肥胖相关骨量丢失

胃肠道作为全身最大的消化、内分泌、免疫器官，对身体其他器官功能的影响十分重要，其中肠道菌群的作用不可忽视。随着社会的不断发展，社会心理与环境影响、睡眠不足、饮食结构改变、抗生素滥用等都会对肠道菌群的数量及种类产生影响，这些都是肠道菌群功能失调重要的危险因素[20]。

2.1 肥胖与肠道菌群

肠道菌群失调是影响脂质代谢的因素之一，肠道菌群会影响营养物质的摄取，进而导致肥胖[21]。

肠道菌群可以通过以下机制影响脂质代谢。①调节肠道能量吸收。研究发现，遗传性肥胖小鼠体内的肠道菌群会消耗较多的碳水化合物和蛋白质以提供能量[22]。另一项动物研究发现，在饮食和体质量没有差异的前提下，移植了致肥胖型菌群GF小鼠的总脂肪含量明显高于移植致瘦型菌群GF小鼠[21]，这说明致肥胖型菌群从饮食中吸收能量的能力更强。②调节中枢食欲。肠道菌群可通过肠道-脑轴对中枢神经系统产生影响[23]，如产生在胃肠功能中起到重要作用的神经调节剂5-羟色胺、神经细胞底物乳酸及影响YY肽、胰多肽等肠道激素来调节中枢食欲[24]。③调节脂肪储存。Aronsson等[25]研究发现，在肠道菌群失调小鼠体内关键储脂因子ANGPTL4水平明显上升。此外，还有研究发现，肠道菌群可以通过调节相关通路实现对脂肪储存的调控[26]。④肠上皮屏障功能受损导致慢性炎症状态。肠道菌群及其代谢产物可以穿过肠道屏障影响脂肪组织，导致慢性炎症发生[27]。应用抗生素可以恢复肥胖表型，进一步证明了肠道菌群在慢性炎症与肥胖之间的作用[28]。

综上所述，肠道菌群对脂质代谢的影响极大，肠道菌群功能一旦失调，脂质代谢过程会发生紊乱，从而引起肥胖。因此，肠道菌群可以成为治疗肥胖的靶点。

2.2 肠道菌群与骨代谢

肠道菌群异常容易引发多种疾病，影响人群寿命及长期生活质量，其中骨量丢失会导致骨骼脆性增加，极易发生骨折，这对老年人群的危害极大。

越来越多的研究发现肠道菌群失调与骨量丢失之间存在联系，其机制主要有以下方面。①调节免疫系统功能。肠道菌群失调引起的免疫功能紊乱在骨量丢失中起到关键作用。Luo等[29]研究发现，梭状芽孢杆菌能促进调节性T细胞(Treg，具有抑制破骨细胞分化的作用)在结肠固有层中的积累。Schepper等[30]则发现，罗伊氏乳杆菌可以减少T淋巴细胞数量，抑制破骨细胞形成。此外，肠道菌群还可以通过调控B细胞实现对骨量的调控[31]。 ②调节一氧化氮（NO）含量。一氧化氮合酶（NOS）是生成NO的限速酶，既可以增加成骨细胞数量，又可以增加破骨细胞生成，具有双向作用[32]。肠道菌群可以上调NOS转录水平，从而实现对骨量的调控。研究发现，抑制NOS转录的GF大鼠NO含量与骨量明显低于同龄正常大鼠，而高浓度的NO则可以抑制破骨细胞分化与破骨细胞活性[32]。③调节内分泌激素。内分泌激素作用于人体各个器官，其中雌激素与肠道菌群多样性直接相关，因为肠道菌群参与了雌激素的肠肝循环[33]。肠道菌群还可以通过调节葡萄糖醛酸酶和硫酸盐活性来影响甲状腺激素的肠肝循环，其中降钙素可抑制甲状旁腺激素作用，减少骨动员，促进破骨细胞凋亡，延缓骨量丢失[34]。肠道菌群失调还会影响由肠道L细胞分泌的胰高血糖素样肽-1，其作用为促进BMSC向成骨方向分化而抑制其向成脂方向分化[35]。④其他作用。肠道菌群失调还会影响其他与骨代谢相关生理过程。例如，空肠对叶酸摄入减少而引起高同型半胱氨酸血症，这不仅会导致细胞外基质和骨骼血流量减少，还会促进破骨细胞分化[36]。此外，肠道菌群失调还会引起肠道pH值改变，导致肠道吸收功能下降，引起钙离子和维生素D吸收减少[37]，这对骨骼健康都是不利因素。

3 肠道菌群调节

目前针对改善肠道菌群的研究主要集中在以下方面。①益生菌调节。益生菌是一种有活性的细菌，适量摄入对人体有益。研究表明，益生菌可以有效改善肠道菌群。Behera等[38]研究发现，益生菌及其代谢产物吲哚-3-丙酮酸（IPA）可通过肠道-骨轴实现组蛋白甲基化，从而对骨合成代谢产生影响。Jia等[39]也发现，益生菌可有效改善肠道菌群功能，减轻免疫反应，有效恢复肥胖小鼠牙槽骨骨量丢失。②益生元调节。益生元是选择性影响结肠中1种或多种细菌数量与活性，改善宿主健康水平的不可消化的食物成分。常见的益生元包括低聚半乳糖（GOS）、低聚果糖（FOS）、螺旋藻等，它可有效改善肠道菌群，恢复因肠道菌群失调导致的肠道上皮屏障功能破坏及炎症因子水平上调，对肥胖小鼠骨量丢失具有明显的抑制作用[40-41]。③中草药调节。我国传统中草药在改善肠道菌群方面具有极大的潜力[42]。魔芋粉、黄连素可通过改善肠道菌群实现对炎症反应的抑制及肠道上皮屏障功能的恢复[43-44]，葛根素、贯叶连翘及刺桐皮提取物则可通过改善肠道菌群恢复肠上皮屏障功能及生成更多的短链脂肪酸（SCFA）[45-47]，其中SCFA具有提高肠道细胞活力、增强钙吸收活力及维持成骨细胞与破骨细胞稳定的作用[5]。

4 结语

目前肥胖与骨量丢失已成为影响我国人民，尤其是中老年人群生活质量的重要危险因素。骨量丢失可继发于肥胖，脂肪组织通过内分泌作用、慢性炎症反应、影响BMSC分化方向及引起一系列并发症导致骨量丢失。许多研究证明，肠道菌群与脂质代谢、骨代谢之间存在密不可分的关系。肠道菌群失调会破坏肠道吸收功能、影响中枢食欲、导致储脂能力失调及破坏肠道上皮屏障功能引起慢性炎症状态，从而导致肥胖发生，通过改善肠道菌群治疗肥胖是一种既经济又有效的手段。肠道菌群也可以通过调控免疫系统功能、NO水平、内分泌激素等途径对骨代谢产生影响。脂肪代谢、骨代谢与肠道菌群三者之间相互作用，相互影响。因此，研究通过调节肠道菌群治疗肥胖相关骨量丢失具有极大的临床应用价值。在未来，进一步筛选有效的益生菌、益生元及中草药成分并将多种有效成分联合使用来调节肠道菌群以实现对脂质代谢与骨代谢功能调节的最优化是针对治疗肥胖相关骨量丢失极具前景的研究方向。