扩散张量成像在孤独症谱系障碍中的研究进展

徐莉 郭翔 陈月芹*

孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）是一类以社交、情感互动障碍，以及兴趣狭隘、行为刻板为基本特征的神经发育障碍性疾病。ASD患病率呈逐年上升趋势，美国8 岁儿童ASD 的患病率为1.7%[1]，而我国0～6 岁ASD 患病率为1.8‰[2]。ASD 病因不明，目前认为是由遗传、发育和环境因素的相互作用而引起[3]。MRI 技术凭借无创、客观及安全等优势逐渐成为ASD 诊疗过程中重要的辅助检查手段[4]。其中，扩散张量成像( diffusion tensor imaging，DTI)是目前唯一能在活体组织中无创性显示白质纤维束完整性和方向的技术，能够发现ASD病人存在广泛的全脑白质纤维束微结构的异常，且这种异常与年龄、性别和临床症状严重程度均有着相关性[5-6]。本文就DTI 技术原理及该技术在ASD 中的应用进行综述。

1 DTI 原理及数据分析方法

DTI 是在扩散加权成像基础上发展而来，能够提供三维空间内水分子扩散速度和方向的定量信息[7]。DTI 最常用的定量参数包括部分各向异性（fractional anisotropy，FA）、平均扩散率（mean diffusion，MD）、轴向扩散率（axial diffusivity，AD）及径向扩散率（radial diffusivity，RD)。FA 值能用于定量测量脑白质结构的各向异性，从而反映脑白质纤维束的完整性，受白质纤维束中神经纤维密度、轴突直径和髓鞘形成程度的影响。MD 值可以测量平均扩散程度，该参数与方向无关，可反映髓鞘形成的程度、细胞间隙和轴突密度。AD 值代表水分子沿扩散主轴方向的扩散速率，可反映轴突生长情况。RD 值代表水分子在垂直于扩散主轴方向的扩散速率，可反映髓鞘形成情况。在对ASD 病人的研究中，FA 值和MD 值的应用最为广泛。

目前基于DTI 的ASD 研究中，常采用以下3 种分析方法进行DTI 定量分析：①基于手动勾画兴趣区（ROI）的分析方法，即在DTI 参数图上人工勾画ROI，再对区域内的参数值进行分析，找出参数差异。②基于体素的分析（voxel-based analysis，VBA），该方法是从基于体素的形态学分析（voxel-based morphometry，VBM）发展而来，是一种通过对全脑的所有体素进行统计分析，将有显著差异的脑白质区域显现出来的全自动分析方法。③基于纤维束示踪的空间统计（tract-based spatial statistics，TBSS），该方法以纤维束示踪为基础，其核心是基于全脑FA图创建所有受试者的平均FA 骨架图，从而显示白质纤维束微结构的完整性。相对于ROI 方法，TBSS方法无需勾画特定脑区，具有更强的可重复性；相对于VBA，TBSS 无需对图像进行高斯平滑处理，具有更强的准确性和可比性。因此，TBSS 分析方法在ASD 的DTI 研究中应用更为广泛[3，7]。

2 DTI 对全脑白质纤维束的评价

ASD 病人的DTI 影像上可见全脑白质纤维束完整性存在广泛异常。大部分研究发现ASD 病人的胼胝体、扣带束、上纵束、下纵束、勾状束、丘脑前辐射及内囊前后肢等纤维束FA 值较正常人降低，而MD 值升高，认为是由于全脑纤维束密度降低、髓鞘化欠佳、轴突完整性受损以及脑结构连接性降低所致[8-11]。少数研究结果不一致，如Rowley 等[12]发现额叶、外囊及胼胝体区FA 值较正常人无明显异常，而MD 值减低；Kato 等[13]发现左侧上纵束FA 值较正常人升高，MD 值较正常人减低[12-13]。也有研究[14]发现ASD 病人全脑白质纤维束无明显异常。上述研究结果的差异可能与各研究中病人的年龄、性别、智力及头围等的不同有关。

3 DTI 对特定脑白质纤维束的评价

当ASD 病人脑白质纤维束结构受损时，可导致局部脑区及多个脑区间连接性减低，引发相应的临床症状。基于DTI 技术分析特定纤维束或脑组织结构，并将FA 值或MD 值与临床量表指标相关联，有助于发现ASD 病人白质纤维束异常与临床症状的相关性。研究多集中在特定纤维束，包括胼胝体、丘脑前辐射、扣带束及上纵束。

3.1 胼胝体 胼胝体是连接双侧大脑半球的最大联合纤维，具有信息传递和整合功能。Temur 等[15]发现ASD 病人胼胝体膝部、压部与体部FA 值较正常人降低；但Wolff 等[16]发现ASD 病人胼胝体压部FA值高于正常对照组；常等[17]发现4～5 岁ASD 病人胼胝体膝部FA 值高于正常对照组。虽然各研究结果之间存在差异性，但均证实ASD 病人胼胝体的微结构存在异常，并且这些异常区域的投射纤维均连接前额叶皮质。有研究者[11，18]发现，ASD 病人的胼胝体FA 值与儿童孤独症评定量表中“对环境变化的适应”的得分呈正相关，即FA 值越小，病人对环境变化适应性越弱，刻板重复行为越多。此外，有研究[5]发现，发育商与左侧胼胝体压部FA 值呈正相关，语言表达和语言理解与左侧胼胝体体部FA 值呈正相关，即FA 值越低，ASD 病人的发育商、语言表达及语言理解能力越低。

3.2 丘脑前辐射 丘脑前辐射是脑内的主要投射纤维，它穿过内囊前肢将下丘脑和边缘结构纤维与额叶皮质相连接，与语言、注意力、执行功能及认知功能相关[19]。Nair 等[19]应用DTI 发现ASD 病人丘脑前辐射FA 值降低、MD 值升高，认为这些异常可能是ASD 出现认知障碍及执行功能障碍症状的原因。

3.3 扣带束及上纵束 扣带束及上纵束是脑内主要的联络纤维。扣带束主要连接扣带回，与情感、认知及行为关系密切。Li 等[20]研究发现右侧扣带束FA值较正常对照组升高，并且与面部情感识别功能受损呈正相关。Jung 等[21]研究结果显示，ASD 病人扣带束FA 值降低、MD 值升高。Thakkar 等[22]认为扣带束受损（FA 值降低）后，其与周围纤维连通性减低，由此可导致ASD 病人社会情感交流障碍及行为限制和重复。上纵束连接额叶、顶叶和颞叶，是Broca区和Wernicke 区之间信息交换的重要结构。Im 等[23]发现ASD 病人左侧上纵束FA 值降低、MD 值升高，并且左侧上纵束FA 值与孤独症诊断访谈量表-修订版(autism diagnostic interview-revised，ADI-R)中的社会互动得分呈负相关，即FA 值越低，病人社交障碍症状越重。

4 DTI 在评价年龄和性别对脑白质纤维束影响中的应用

不同年龄的ASD 病人脑白质纤维束生长发育轨迹与正常同龄人相比有所不同。ASD 病人在幼儿期（1～3 岁）全脑白质纤维束呈快速生长，FA 值明显升高[24]；到学龄前期（4～7 岁）时，部分脑纤维束发育速度缓慢，FA 值开始减低[25]；在儿童晚期、青春期及青年早期（7～25 岁），全脑白质纤维束发育速度明显减慢，FA 值明显减低[10-11]；在中青年时期（25～55 岁），全脑白质纤维束发育速度接近正常人，FA 值、MD值与正常同龄人无明显差异[14]。ASD 病人异常的脑白质发育轨迹能够解释其脑容量的异常变化，即ASD 病人在幼儿期时的脑容量大于正常发育的儿童，而在儿童晚期时脑容量不再增加，成年后脑容量接近正常同龄人[26-27]。

此外，ASD 病人中男女比例明显不同，有研究[28]认为男性患病率约为女性的4 倍。但女性病人的症状往往较为严重，可表现出更加严重的智力和行为问题[6，28]。有研究[6，29]采用DTI 技术分析不同性别ASD 病人间的脑白质纤维束差异发现，相比男性病人，女性病人的联合纤维与投射纤维FA 值降低更加显著。但是，性别是如何影响ASD 症状的原因尚未知晓。

5 DTI 在ASD 与其他精神疾病鉴别中的应用

ASD 病人的临床症状复杂多样，部分症状与多动症、强迫症、抑郁症及智力障碍等疾病的症状相似，DTI 可用于部分疾病间的鉴别。例如，有研究[30-31]利用DTI 技术对比ASD 病人与多动症病人，结果发现ASD 病人的胼胝体、内囊、小脑及上纵束FA 值均降低，但多动症病人的内囊FA 值较ASD 病人降低更加明显；另有研究[32]发现ASD 合并强迫症病人左侧钩状束FA 值显著低于ASD 病人。但DTI 技术对ASD、抑郁症及智力障碍间的鉴别存在局限性。有研究[33]显示ASD 合并抑郁症病人双侧内囊前肢及放射冠FA 值均减低，与单纯抑郁症病人相似；另有研究[34]发现额枕束、扣带束FA 值在ASD 与智力障碍病人均减少，鉴别较为困难。因此，DTI 可为ASD与多动症及强迫症鉴别提供客观依据，但对ASD 与其他精神疾病的鉴别仍需进一步深入研究。

6 小结

综上所述，DTI 在ASD 的研究中具有广泛的应用价值，尤其在评价全脑及特定纤维束微结构的损伤，分析年龄、性别与临床症状的相关性等方面，发挥着重要的作用。但是，由于研究人群及研究方法的不一致性，导致结果仍存在异质性，相关病理机制也仍待进一步研究。如何解决这一异质性是今后研究的重点，相信随着多模态MRI 及人工智能在这一研究领域的综合应用，未来有希望发现一致性的神经病理依据，从而更好地对ASD 进行早期诊断。