社区动脉粥样硬化风险研究的进展和展望

江京洲 张龙江

社区动脉粥样硬化风险（atherosclerosis risk in communities，ARIC）研究是一项由美国心、肺和血液研究所资助的前瞻性社区队列研究，主要关注动脉粥样硬化和冠心病自然史和危险因素。该项持续34年的研究取得了一系列成果，其中包括27 年社区心肌梗死和冠心病、10 年心力衰竭死亡率趋势以及动脉粥样硬化性心血管病的风险因素等。本文主要介绍ARIC 研究的起源、目的、路线设计、对心血管医学的贡献以及未来的发展方向。

1 研究起源和目的

198 7 年在由美国心、肺和血液研究所主办的会议上明确了此前10 年冠心病死亡率意外下降具有真实性，并解释了造成冠心病死亡率下降的原因，可能是由于人群中危险因素发生率的下降和治疗的改善，但无法就冠心病发病率或存活率对观察到的趋势的相对贡献做出结论性陈述，也无法考虑趋势中的差异。因此，此次会议后进行了一项心血管病监测可行性的试点研究，并开发和测试了冠心病死亡和心肌梗死的社区监测方案，随后设计并启动了ARIC 研究。ARIC 研究目的是改善对此前冠心病死亡率下降的理解，并评估心血管病发展的自然史和风险因素。随着参与者年龄的增长，ARIC 研究还进行了认知功能等精细评估，目的是更好地了解心血管病风险因素对认知功能的影响。

2 研究设计

ARIC 研究以美国北卡罗来纳州、密西西比州、马里兰州和明尼苏达州的4 个社区居民为研究人群，对其心肌梗死发病率和冠心病死亡率进行监测，并启动了一项前瞻性队列研究[1]。该研究最初招募了15 792 名年龄为45～64 岁的非洲裔美国人和白人，每3 年进行1 次检查，每年进行2 次电话随访，以便与参与者保持联系并评估其健康状况。自1987 年开始参与队列研究的人群目前仍然在参与研究，到2021 年6 月已经进行了第9 次检查。队列中检查数据也随着随访时间而增加，所有受试者在第1 次和第2 次检查时接受了颈动脉超声检查；在第4 次检查中1 067 名受试者增加了头颅MRI 检查，2 066 名增加了颈动脉MRI 检查；在第5 次检查中又增加1 968 名受试者进行头颅MRI 检查，其中有346 名受试者增加了正电子发射计算机体层成像（PET）检查，第9 次检查扩大了对心脏和大脑健康的关注，包括大脑和心脏影像检查，使用可穿戴设备连续监测血糖，进行平衡和力量测试等。其余数据收集从研究开始的电话采访、问卷调查，到现在已发展为使用可穿戴式心电图贴片等新技术来获取受试者的年龄、性别、种族、体质量指数( body mass index，BMI）、血压、吸烟状况、糖尿病状况、药物使用情况以及首次就诊等信息。ARIC 后期的研究还扩大到深入的认知测试，达到从血管水平提升对研究认知障碍和痴呆的贡献。社区监测主要通过当地医院主动监测获得院内信息，于2015 年开始尝试用电子健康记录数据进行监测，将队列研究与社区监测结合，通过社区监测获得心血管病的发病率和死亡率，进一步对队列中的心血管事件，包括亚临床心血管病的证据进行更全面和更标准的描述。

3 研究成果

ARIC 研究对心血管病预防领域做出了很大贡献，提供了心血管病预防的潜在策略。鉴于ARIC 研究队列的总体规模和参与者数量，这项研究为过去20 多年的几乎每一份美国心脏协会（American Heart Association，AHA）心血管病预防指南[2]和政策的科学声明提供了数据和研究成果，特别是每年AHA在Circulation 杂志上发表的心脏病和卒中统计报告都包括了ARIC 研究的数据[3]，该报告每年在医学文献中被引用2 000 余次。ARIC 研究记录了AHA 理想心血管健康指标的流行病学情况和相应的心血管病发病率，证明理想心血管健康指标的数量与心血管病发病率之间存在剂量-效应关系，后来将这项研究扩展到理想心血管健康指标与心力衰竭、静脉血栓形成及外周动脉风险等的关系[4]，为AHA 委员会制定的2020 年将美国人的心血管健康提高20%的目标做出了重要贡献[5]。近年有研究[6]发现生活方式的改变可能会对静脉血栓栓塞高遗传风险的受试者有积极影响。同时，ARIC 研究在心血管病预防和管理方面的重要贡献也帮助转变了医疗保健模式。

3.1 心肌梗死和冠心病的社区监测 冠心病发病率和死亡率的监测数据常用以说明美国的冠心病负担，包括AHA 报告的心脏病和卒中统计数据。ARIC 研究通过对4 个社区35～74 岁居民住院数据的长期动态监测，估计了住院的心肌梗死病人的病死率和冠心病死亡率的种族和性别趋势。在1987—2008 年间，在无心肌梗死病史的人群中，男性和女性冠心病死亡率平均每年分别下降4.7%、4.3%。在此期间，院内和院外冠心病死亡率均显著下降。经年龄和生物标志物调整的心肌梗死发病率在白人男性和女性平均每年分别下降4.3%、3.8%，在非洲裔美国女性和男性中分别下降3.4%、1.5%。冠心病死亡率和心肌梗死发病率在第2 个10 年（1997—2008 年）下降幅度更大。总体而言，心肌梗死发病率显著下降，主要是由于1997—2008 年期间的发病率下降所致[7]。近年研究[8]发现1995—2014 年年轻参与者，尤其是女性住院比例有所增加，有高血压和糖尿病病史的年轻心肌梗死病人的数量也随着时间推移而增加；与年轻男性相比，患有心肌梗死的年轻女性接受基于指南治疗的可能性较低，表明需要重点在年轻人群中调整预防策略。另外，ARIC研究提供的数据发现，遗传和生活方式因素与冠心病易感性独立相关，在具有高遗传风险的参与者中，与不良生活方式者相比，良好生活方式者的冠心病相对风险降低了近50%[9]。

3.2 社区人群中的心力衰竭 ARIC 研究已经成为基于社区人群研究中的心力衰竭数据的重要来源。ARIC 研究发现糖尿病视网膜病变是心力衰竭的独立危险因素[10]。更重要的是，ARIC 研究提供了心肌肌钙蛋白T 和N-末端前-B 型利钠肽（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）等新的心力衰竭危险因素，在此基础上建立了性能优越的心力衰竭风险预测模型[11]。Segar 等[12]开发和验证基于机器学习的预测心力衰竭10 年风险的种族特定模型，与传统的心力衰竭风险预测模型相比，其整合了不同种族的临床、实验室和生物标志物数据，表现出更加优越的性能，此种方法确定了不同种族对心力衰竭风险预测的价值。

ARIC 研究的社区心力衰竭监测可区分急性失代偿性心力衰竭和慢性稳定性心力衰竭，并发现急性失代偿性心力衰竭发病率因种族和性别而差异，其中非洲裔美国男性发病率高于女性和其他种族群体，这主要是由于非洲裔美国人处在较高水平的危险因素。在2005—2014 年期间，美国4 个社区急性失代偿性心力衰竭住院率呈上升趋势，主要增加的心力衰竭类型为急性射血分数保留型心力衰竭。无论射血分数如何，心力衰竭病人的1 年生存率都很差，但非洲裔美国女性和男性的生存率随着时间推移而改善。在急性失代偿性心力衰竭住院病人中有50%的病人射血分数降低，39%的病人射血分数保持不变。射血分数降低的心力衰竭在非洲裔美国人男性和白人男性中更常见，而射血分数保留型心力衰竭在白人女性中最常见[13]。

3.3 种族健康差异 ARIC 研究对非洲裔美国人和白人的健康差异开展了广泛的研究，发现早期33～39岁非洲裔美国人心血管病风险较高，经过10 年随访发现高血压是非洲裔美国女性冠心病的高危因素，而白人女性患糖尿病对冠心病的预测性更强；低密度脂蛋白水平在所有种族和性别群体中都有类似的预测作用。该研究发现，对非洲裔美国人和白人的传统危险因素进行积极管理，了解危险因素预测中的种族差异可能是进一步阐明冠心病病因的重要部分，并可能推动更好的冠心病防治方法[14]。非洲裔美国人的恶性左心室肥厚患病率是白人的3 倍，可能部分解释了非洲裔美国人与白人相比，其发生心力衰竭的风险较高，因此应开发降低与恶性左心室肥厚相关风险的策略，来降低心力衰竭的风险[15]。

ARIC 研究调查了社区特征与冠心病发病率之间的关系，发现生活在贫困社区与冠心病的发病率增加有关，并且强调了邻里关系因素在风险因素中的重要性，表明邻里环境可能是增加冠心病风险的因素之一。社会经济地位低和高敏心肌肌钙蛋白T浓度升高的参与者发生不良心血管事件的风险最大，这提示应该积极针对这一群体降低心血管风险[16]。家庭收入较低与总体的心房颤动（atrial fibrillation，AF）风险较高相关，而教育对AF 风险的影响仅存在于女性。社会经济地位的差异并不能解释非洲裔美国人患AF 的风险较白人低的现象[17]。ARIC 研究还记录了非洲裔美国人和白人之间心肌梗死和冠心病死亡率的差异，发现随着时间推移，这4 个社区非洲裔美国人心肌梗死发病率增加或不变，而白人心肌梗死发病率下降。

3.4 亚临床动脉粥样硬化的流行病学研究 最早利用超声测量颈动脉内膜-中层厚度（carotid intima-media thickness，cIMT）和判断颈动脉有无斑块来判断亚临床动脉粥样硬化及其危险因素，发现cIMT 和斑块的存在联合传统风险因素可以改善冠心病的风险预测[18]，但Den Ruijter 等[19]发表的Meta分析表明cIMT 对心血管风险预测仅略有改善，但临床实用性有限。因此，2013 年AHA 的心血管风险评估指南不建议将cIMT 纳入临床实践。2020 年Willeit 等[20]通过Meta 分析发现，干预措施对cIMT进展与心血管病风险相关，证实cIMT 进展作为临床试验中心血管病风险替代标志物的有用性，可能是未来指导心血管药物研发的有用工具。随着颈动脉MR 成像技术的进步，对颈动脉斑块负荷和特征能清晰显示和量化，改善了对心血管风险的预测能力。近年Brunner 等[21]对1 256 名ARIC 研究的参与者进行队列研究，分析了MRI 测量的颈动脉斑块负荷和特征，结果显示在调整了传统心血管病危险因素和颈动脉壁厚度后，脂质核心的存在与不良心血管事件的发生独立相关，而与颈动脉壁厚度无关，且与传统的心血管病危险因素相比，改善了预测发生心血管事件的能力。

3.5 新型心血管生物标志物 ARIC 研究通过多次临床和血液样本检查，对储存样本进行研究，发现许多心血管事件相关的新的生物标志物。关于冠心病新的风险标志物有肌钙蛋白T、肌钙蛋白Ⅰ、NTproBNP、C 反应蛋白、内皮-白细胞黏附分子-1、细胞间黏附分子-1、血浆总同型半胱氨酸、蛋白尿、止血因子、脂蛋白、糖化血红蛋白等，其中血浆总同型半胱氨酸是心血管病的主要、独立、致病的风险因素，高敏肌钙蛋白Ⅰ升高与全球心血管病发病率增加密切相关，独立于传统危险因素，高敏肌钙蛋白Ⅰ和高敏肌钙蛋白T 提供补充信息而不是冗余信息[22-23]。ARIC 研究发现在没有已知冠心病或卒中的普通人群中，高敏肌钙蛋白T 与冠心病、死亡率和心力衰竭住院相关，提高了对用新的肌钙蛋白测量方法测量低浓度生物标志物相关心血管风险的理解[24]。最近的研究[25]还发现，NT-proBNP 水平升高与收缩压、舒张压和脉压类别的心血管病和死亡率独立相关，并有助于识别风险最高的受试者，未来的研究需要评估基于生物标志物的心血管病风险评估策略，有助于启动或加强血压治疗。

3.6 基因组学发现 ARIC 研究在遗传学方面做出了很大的贡献。ARIC 研究发现PCSK9 基因的低频编码DNA 序列变异与低密度脂蛋白水平平均降低28%和冠心病风险降低88%相关，确定PCSK9 突变成为低胆固醇水平和降低冠心病风险的关键，且基于此开发了一种使用单克隆抗体的抗PCSK9 药物通过降脂疗法预防冠心病[26]。ARIC 研究还参与了一项多种族人群脂肪因子血管生成素样蛋白4(angiopoietin-like protein 4，ANGPTL4)进行重测序的研究，确定了ANGPTL4 在脂质代谢中的作用，分析罕见和常见变异的表型效应，且揭示了降低三酰甘油和增加高密度脂蛋白的变异[27]。ARIC 研究调查了基因变异与糖尿病肾病的关系，结果显示葡萄糖转运蛋白1 多态性与患糖尿病的白人蛋白尿的相关性。在ARIC 队列中回顾性验证多基因风险评分能否改善冠心病的预测，发现多基因风险评分与冠心病事件相关，但与传统的预测指标相比，该评分并没有显著改善辨别或校正风险。因此，在普通白人中年人群中，多基因风险评分可能并不会增强冠心病事件的风险预测[28]。

3.7 心血管风险和痴呆 ARIC 研究还探讨了血管对认知功能的影响，促进了对认知功能下降和痴呆的理解。由于目前还没有治疗痴呆的有效方法，ARIC 研究对心血管风险和痴呆领域的关注，引起了人们对可能延缓或防止认知功能下降和痴呆因素的广泛兴趣。ARIC 研究发现非洲裔美国人和白人参与者中，非洲裔美国人痴呆率高于白人，中年时期的心血管危险因素（肥胖、吸烟、糖尿病、高血压和高胆固醇血症等）与痴呆风险增加有关，因此需要进一步研究中年时期的心血管危险因素导致认知功能下降的机制，从而提供可能的预防机会[29]。有研究[30]发现，糖尿病、高血压、卒中史和载脂蛋白E4（apolipoprotein E4，ApoE4）基因型可独立地预测导致中年后期和老年早期的认知能力下降。Casanova 等[31]通过对839 名无认知障碍的参与者进行平均4.86 年的随访，基于MRI 的数据计算出痴呆风险指数，即阿尔茨海默病模式相似性（Alzheimer’s disease pattern similarity，AD-PS）评分，发现AD-PS 评分是认知障碍最相关的MRI 预测因子。未来的工作需要利用AD-PS 评分调查痴呆风险的早期征象，并确定临床诊断的分界值。ARIC 研究还对346 名受试者进行了β-淀粉样蛋白显像剂PET 检查，发现中年时期的心血管病危险因素与老年脑淀粉样蛋白标准化摄取值升高显著相关，表明中年时期的心血管病危险因素可导致脑淀粉样蛋白沉积[32]。综上，管理心血管危险因素可能会为降低随年龄增长的痴呆风险提供一种有效的策略。

3.8 糖尿病、肾病和心血管风险 在糖尿病方面，ARIC 研究显示非洲裔美国女性每1 000 人·年的糖尿病发病率比白人高约2.4 倍，中年非洲裔美国人比同年龄段白人患2 型糖尿病的风险更高，并且在患糖尿病之前血压水平也更高。在女性中，几乎50%的这种额外风险可能与潜在的可改变因素（如BMI等）有关[33]。ARIC 研究表明，与空腹血糖相比，糖化血红蛋白水平与糖尿病风险相似，因此同时使用空腹血糖和糖化血红蛋白可改善糖尿病的诊断[34]。糖化血红蛋白也与心血管病的全因死亡风险密切相关，是冠心病和卒中的独立危险因素[35]。

ARIC 研究还证实了普通人群中度肾功能不全的负担和风险。ARIC 研究的数据表明，非洲裔美国人早期肾功能减退可能是白人的3 倍，危险因素包括较低的社会经济地位、不良的健康行为、血糖水平和血压控制不良。慢性肾脏病与心血管病的发病率相关，其中肾功能降低和蛋白尿与AF 的发生率密切相关，且不受其他危险因素影响[36]。ARIC 研究还发现载脂蛋白L1 的遗传变异会增加慢性肾病和透析的风险，镰状细胞特征与慢性肾脏病风险增加、肾小球滤过率下降和蛋白尿相关[37]。肥胖是非洲裔美国人和白人女性未来肾功能下降和终末期肾病发展的危险因素[38]。ARIC 研究是慢性肾脏病预后联盟的一部分，该联盟来自世界各地的队列，基于该联盟的研究发现慢性肾脏病病人肾功能指标可以改善其心血管风险的预测[39]。

3.9 AF ARIC 研究发现每1 000 人·年白人和非洲裔美国人的AF 发病率分别为8.1%和5.8%，非洲裔美国人AF 病人的卒中、心力衰竭、冠心病和死亡率均高于白人AF 病人[40]。AF 的危险因素包括高血压、BMI 升高、糖尿病、吸烟和既往心脏病等，其中肥胖和AF 风险独立相关，但短期BMI 改变与AF风险无关，这强调了早期控制体质量对预防AF 的重要性[41]。Huxley 等[42]将AF 危险因素分为最佳水平、临界水平和升高水平，据此危险因素水平，分别估计了具有非最佳风险特征而导致AF 人群的归因率，发现56.5%的AF 病人可以由至少1 个高危因素来解释，其中血压升高是最重要的因素，因此认为超过一半的AF 负担可以通过优化心血管危险因素水平而避免。ARIC 研究还利用动态心电监护仪对亚临床AF 进行评估，发现亚临床AF 的患病率为2.5%，其中75%属于间歇性AF[43]。

4 未来研究方向

ARIC 研究已经取得了辉煌的成就，未来研究方向包括：第一，ARIC 研究将进一步研究血管对认知功能下降的贡献，包括研究血液炎症因子对认知功能下降的作用、痴呆风险相关的血浆蛋白质标志物和途径、认知和身体功能与衰老之间联系以及晚年事件与中年风险因素和轨迹之间的相互作用。第二，对心力衰竭进行系列深入研究，包括研究脂肪因子和转甲状腺激素心脏淀粉样变性对心力衰竭的影响以及心力衰竭的代谢组学特征等[44]。第三，未来进行多学科交叉研究，利用代谢组学和蛋白质组学研究包括痴呆、慢性肾脏病和静脉血栓栓塞等领域的重大科学问题。第四，将使用电子健康记录进行心血管疾病的监测，提高对心血管病监测的效率和准确性，以便更方便快捷进行心血管病的研究。

5 小结

ARIC 研究持续长达34 年，也是目前为止关注非洲裔美国人心血管健康的最大的研究。ARIC 研究为全球提供了冠心病和心力衰竭的发病率和死亡率数据，发现许多动脉粥样硬化性心血管病的风险因素，这些发现加深了对动脉粥样硬化性心血管病病因的了解，促进了对心血管病的预防和管理，为冠心病、糖尿病、卒中和慢性肾脏病等领域指南提供了循证数据，也证明了以人群为基础的研究对改善人类健康的必要性和重要性。