群雄角逐重组胶原蛋白？千亿力量，谁是龙头？

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胶原蛋白是一种生物高分子，广泛存在于动物的结缔组织中，其含量在哺乳动物中含量最多占据总蛋白含量的25％～30％[1]。其中Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白在皮肤含量最多起到支撑皮肤的作用，当皮肤中的胶原蛋白充足时皮肤就会紧致、平滑、有弹性。胶原蛋白目前被广泛地应用在化妆品行业，其产品种类多样包括面膜、精华、乳膏等，主要改善因為胶原蛋白流失造成的皮肤的萎缩、松弛、皱纹等问题。据相关研究发现2020年我国50％以上的消费者在购买护肤品时会考虑成分，而胶原蛋白的讨论热度居第一，可见胶原蛋白的商业价值已经被大家认可。

传统的胶原蛋白生产方式是从哺乳动物的结缔组织例如皮、骨等部位进行提取。但是由于直接从动物组织中提取的胶原蛋白存在动物疾病源等风险，使传统的胶原蛋白的应用和开发受到限制。

目前行业内主要依赖应用生物技术生产胶原蛋白。许多重组表达系统已经被应用到胶原蛋白的重组表达，如大肠杆菌、酵母、动物细胞、转基因动物等。本文将对胶原蛋白的生物活性、生产技术以及在化妆品行业的应用，以目前中国市场的重组胶原蛋白的代表者作体系化研究。

胶原蛋白市场有望突破1700亿元人民币？

胶原蛋白又被称为胶原，是人体内含量最丰富的一类蛋白质，是人体内结缔组织的主要组成部分，胶原蛋白广泛地分布在哺乳动物的皮肤、韧带、骨骼等部位，占生物蛋白总量的25％～30％，某些动物甚至达到80％以上[2]。

目前已经发现28种胶原蛋白，根据胶原蛋白在体内的分布和功能不同可以分为间质胶原、基底膜胶原、细胞外周胶原。根据胶原蛋白的结构不同可分为成纤维胶原、跨膜胶原、锚定胶原等。其中纤维胶原可以分为四类，分别是Ⅰ型胶原、Ⅱ型胶原、Ⅲ型胶原、Ⅳ型胶原。其中Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白广泛分布在皮肤中构成细胞外基质的网状结构，是真皮层中最主要的胶原蛋白类型，因此Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白广泛应用在护肤品中。

胶原蛋白分子由特殊的三重螺旋结构链组合而成，原胶原是构成胶原蛋白的基本结构单元，每条原胶原链大约含有1000个氨基酸。原胶原的一级结构为（Gly-X-Y）n重复单位，其中X常为脯氨酸，Y常为强脯氨酸或者羟赖氨酸。胶原的合成开始在内质网中并且在高尔基体中进行糖基化修饰形成具有三股螺旋结构的前胶原，分泌到细胞外形成原胶原，最终组装成胶原原纤维和胶原纤维。

据弗若斯特沙利文数据显示，2021年，中国胶原蛋白产品市场规模为288亿元人民币，2017～2021年复合增长率为31.3%，机构乐观预测到2027年胶原蛋白的市场规模将突破1，738亿元人民币。

胶原蛋白，从动物源进阶至合成生物

传统的胶原蛋白是从动物结缔组织中提取获得的，其中大部分从陆生动物和水生动物中加工后的副产物中提取而来，少部分是从皮革业加工后的废物中提取。其中陆生动物是指人工饲养的家畜或者经济动物，水生动物是指鱼类、海藻、水母等，皮革是制革过程中产生的边角料。目前动物来源的胶原蛋白市场占比高于水生动物来源。

不同来源的胶原蛋白具有不同的生物性质。对于从陆生动物中提取的胶原蛋白，牛骨胶原蛋白具有抗氧化能力，可以清除细胞内的自由基以及抑制不饱和脂肪酸氧化细胞；从驴皮中提取的胶原蛋白具有提神、安胎、补血的功效；而猪来源的胶原蛋白因为其和人类胶原蛋白分子结构相似，引起免疫反应的几率最小。

水生生物来源的胶原蛋白主要是从鲤鱼、水母、海蜇、比目鱼等鱼类的鱼皮中提取的。鱼类的很多部位包括鱼皮、鱼骨、鱼鳔、鱼鳞等富含胶原蛋白，其中鱼皮中的胶原蛋白含量达到80％。

鱼胶原蛋白具有低抗原性、可吸收性高、低风险性等优点，而且提取水产生物的胶原蛋白成本低、操作过程简单。鱼皮中的胶原蛋白含量可以达到80％以上，是鱼身上胶原蛋白含量最多的部位。鱼骨的来源广泛、便宜易得，鱼骨中的胶原蛋白达到30％可以用来提取明胶（胶原的水解产物）。

皮革工业中的废弃物可以通过预处理和水解提取胶原蛋白，但是通过这种方法提取出来的胶原蛋白具有超标的重金属离子而且提取成本高昂，因此行业内很少用皮革提取胶原蛋白。

随着生物技术的发展，人们开始采用微生物发酵的方法来获取胶原蛋白，目前主要应用的表达载体有毕赤酵母、大肠杆菌、植物细胞等。大肠杆菌是应用最广泛的胶原蛋白表达系统，具有发酵成本低、生产周期短、效率高、具备规模化生产潜力等优点。

应用重组大肠杆菌生产的胶原蛋白主要分为羟基化和非羟基化两种。由于大肠杆菌表达系统本身并不含有能够使脯氨酸羟基化的脯氨酸羟化酶，因此单独使用大肠杆菌表达系统不能获得羟化的胶原蛋白。可以在大肠杆菌的培养基中加入羟脯氨酸进而获得羟基化的重组胶原蛋白。但是通过此种办法合成的胶原蛋白与来自人体组织中的胶原蛋白结构有一定程度的差异，热稳定性较天然的胶原蛋白差。

经过技术的改进，科学家可以通过在大肠杆菌中嵌入羟化酶基因进行胶原蛋白和羟化酶的共表达获得羟化的胶原蛋白。目前主要使用病毒来源的脯氨酸羟化酶和人源脯氨酸羟化酶两种。例如，Rutschmann等将病毒来源的脯氨酸酶基因和胶原蛋白基因嵌入大肠杆菌表达系统进行共表达，获得羟化的重组三型胶原蛋白产量为90ml/L。但由于该羟化酶能随机催化Gly-X-Y三联体中的X位和Y位的脯氨酸，容易造成X位脯氨酸羟化，导致胶原蛋白热稳定性下降，因此需要进一步改造羟化酶的结构提高蛋白的热稳定性。

西北大学范代娣课题组利用基因工程菌E.coli21发酵并且分离纯化得到人胶原蛋白，蛋白表达量高达29.4％。目前课题组已经和西安巨子生物科技有限公司合作并且生产上市。该方法生产的Ⅰ型类人胶原蛋白具有高水溶性、低免疫排斥性、高稳定性、成胶性高和易吸收的特点。

除了应用大肠杆菌进行表达，利用酵母表达人胶原蛋白也是获取胶原蛋白的一种重要方式，其中利用毕赤酵母获得重组胶原蛋白的表达量和羟化效率最高。例如，Myllyharju等将Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型的人胶原蛋白基因整合到含有脯氨酸羟化酶的毕赤酵母表达系统中，获得的重组胶原蛋白均能够被充分羟化且产量为0.2～0.6g/L。利用毕赤酵母进行胶原蛋白的羟基化表达具备工业化生产的前景。

除了利用微生物进行胶原蛋白的表达，还可以用植物细胞获取胶原蛋白。stein等在番茄细胞中进行Ⅰ型人胶原蛋白、人源脯氨酸羟化酶、赖氨酸羟化酶的共表达，产量为20g/L，且通过该方式表达的胶原蛋白和天然的Ⅰ型胶原蛋白结构非常相近，目前该技术已经被Collplant公司用来进行商业化生产重组Ⅰ型胶原蛋白。

動物源胶原有完整三螺旋结构，基因工程制备的多为单肽链的小分子多肽。结构的差异也导致了生物活性的差异，天然胶原因其三螺旋结构而具有生物活性，基因工程制备过程中条件不同会产生不同结构和活性的重组胶原蛋白。重组胶原蛋白比动物源胶原蛋白安全性更高、致敏性更低、保湿性更强，且与人体具有较高的亲和性。

胶原蛋白天然生物特性前景广阔

01胶原蛋白的生物兼容性

胶原蛋白具有良好的生物相容性能够同宿主的细胞和组织形成良好的相互作用。胶原蛋白是构成细胞外基质的骨架，具有良好的组织相容性，能够同宿主的组织形成良好的协调效用，同时能够支撑细胞为其生长提供适宜的微环境促进细胞的增殖。

目前水产生物提取的胶原蛋白产品因其具备促进细胞迁移、细胞基质相互作用以及组织再生的作用，被认为是用于组织工程的合适生物材料。研究发现从罗非鱼鳞片中提取的胶原蛋白可以诱导原代大鼠骨髓间充质干细胞多向分化，不仅可以提升细胞活力还可以上调多种标志物的表达。

另外一个研究发现应用水母胶原肽制成的支架，可以用于软骨再生并且促进人间充质干细胞增值，且细胞毒性试验表明该支架无任何细胞毒性作用。

02胶原蛋白的可降解性

胶原蛋白分子可以被人体内的酶分解成肽或者氨基酸，具有良好的生物降解性。通常情况下胶原蛋白的螺旋结构非常牢固，大多数蛋白酶仅能切断胶原蛋白侧链。只有少数酶，例如弹性蛋白酶和专门的胶原酶能够彻底破坏胶原蛋白的肽键和螺旋结构，使其水解成小分子肽或者氨基酸，而后进入血液循环被重复利用或者排出体外[3]。

除了被酶分子降解，胶原蛋白还可以经过细胞吞噬的方式被分解，细胞体内的溶酶体可以通过胶原酶的作用降解结缔组织细胞，形成小分子肽和氨基酸。

胶原蛋白因良好的稳定性、高溶解性和高生物利用率正在被应用在纳米递送技术中。利用鱼鳞片和海藻酸钙生产的胶原蛋白，在制成螯合钙胶原蛋白纳米颗粒时可以有效地提升大鼠股骨矿物质的密度和钙含量，表明胶原蛋白是分子递送的良好载体，具有很好的开发前景。

03胶原蛋白的低免疫原性

胶原蛋白的免疫性非常低下，一项1982年到1992年的随访实验收集了75万名接受了牛皮胶原注射对象的数据，结果发现只有一小部分人群出现了局部过敏反应，证明了胶原蛋白的抗原性差基本不引起免疫反应。

相关研究表明胶原蛋白主要存在三类引起免疫反应的抗原因子；第一类是肽链末端的非螺旋肽；第二类是胶原蛋白的三股螺旋结构；第三类是α链的氨基酸序列。

胶原蛋白五大高功效助力护肤赛道

胶原蛋白中含有很多具有生物活性的肽分子，目前研究发现胶原蛋白具有多种生物活性包括：抗氧化、抗细菌等，广泛应用在化妆品中解决痘印、延缓皮肤衰老、干燥、发炎等问题。

01降低氧化应激，抑制皮肤衰老

皮肤作为人体最大的器官是由表皮、真皮和皮下组织共同构成的，能够作为保护人体的化学和物理屏障，保护人体免受外来微生物和紫外线的侵害。然而随着年龄的增长，人体内胶原蛋白的合成量逐渐低于胶原蛋白的流失量，当达到25岁以后时皮肤中的胶原蛋白含量会呈现出断崖式下降，会导致皮肤弹性丧失、皱纹增加，其中Ⅰ型胶原蛋白减少被认为是皮肤衰老的最主要特征。

皮肤的衰老与生理因素和外源性因素均有着密切联系，其中紫外线过度照射引起皮肤发炎、氧化应激等反应造成皮肤衰老被称作光老化。

人体的正常代谢过程中会不断产生自由基，正常情况下机体内部会有抗氧化物质同自由基反应中和时刻维持动态平衡，但是当机体受到外界刺激，如紫外线、免疫炎症反应等平衡会被打破会使组织进入氧化应激状态进而产生大量自由基，这些自由基会和体内的DNA、蛋白质、不饱和脂肪酸作用，造成脂质过氧化、DNA链断裂、蛋白质交联等最终引起细胞凋亡以及炎症反应，使机体组织呈现出衰老的现象[4]。

近些年来的研究发现从水产生物中提取出来的胶原蛋白具有降低氧化应激的作用。相关报道表明，从鳕鱼皮中提取的胶原蛋白可以通过降低内源性抗氧化酶的消耗进而保护小鼠皮肤免受紫外线引起的伤害，能够有效地减少皱纹的形成和破坏。另有研究表明，从鲢鱼鳞片中提取的胶原蛋白对OH、DPPH等多种自由基具有清除作用[5]。

02亲脂性和螺旋结构达到保湿效果

胶原蛋白特有的螺旋结构能够有效的同水分子结合，且胶原蛋白同皮肤的相容性极好，当胶原蛋白涂抹到皮肤中时可以形成一层薄膜，防止皮肤表层的水分蒸发起到锁水的作用，也可增加皮肤弹性和张力。

此外由于胶原蛋白具有亲脂性能够很快的渗透进入皮肤表皮层，并且与角质层的水分子结合可以起使皮肤保持弹性和水分重组，可以有效地防止因年龄增长造成的皮肤角质层水分不足，皮肤老化干燥，弹性下降等问题。

03促进表皮细胞生长和修复作用

胶原蛋白具有良好的生物学特性，可以促进表皮细胞迁移并且为细胞的生长、增值等提供环境，能够有效的促进皮肤增长和创面伤口的愈合，可以用于消除皮肤疤痕，减轻皱纹。皮肤对胶原蛋白的吸收性良好，研究发现外源补充胶原蛋白几周后，皮肤内的成纤维细胞、毛细血管细胞等就会向纤维细胞方向移动，形成正常的结缔组织进而使受损或者老化的组织得到修护并延缓皮肤衰老。

04酪氨酸残基发挥美白效用

人体皮肤的颜色由黑色素的含量和分布决定。当人体皮肤经过过量的紫外线照射时，会引起酪氨酸酶激活催化酪氨酸转变为黑色素使皮肤变黑。而胶原蛋白中含有酪氨酸残基会和皮肤组织中的酪氨酸竞争结合酪氨酸酶，进而组织酪氨酸转化为黑色素，最终起到了美白的作用。

05调理水油平衡改善痘肌问题

水油平衡是指皮肤中富含水分和油脂处于一种不干不油的状态，是皮肤理论上最健康的状态。然而随着年龄的增长和外部因素的刺激，容易引起皮肤水分的流失和油脂分泌增加，进而打破油水平衡引起皮肤水分吸收能力下降，脂质分泌过剩阻塞毛囊使皮肤感染，最终引起发炎、粉刺、黑头等皮肤问题。

通过补充胶原蛋蛋白可以起到保湿缩水的作用，进而恢复皮肤锁水能力进而恢复油水平衡。此外研究表明，水产生物鲭鱼来源的胶原蛋白对革兰氏阳性和阴性菌具有广谱抗菌作用，可能会保护皮肤免受微生物感染引起的痘痘、皮肤发炎的影响。

细分领域龙头凸显，产业链一体化

2017年药监局将胶原蛋白纳入医疗器械管理，2018年6月21日国家卫健委出台《食品安全国家标准胶原蛋白肽》标准，对胶原蛋白肽的定义及技术标准予以明细。2021年以来重组胶原蛋白命名与分类等行业标准的政策相继出台，行业标准化、规范化进程提速，支持重组胶原蛋白产业高质量发展。

除此之外，各类行业企业标准也在陆续推进。2022年8月1日，中华人民共和国医药行业标准YY/T1849-2022《重组胶原蛋白》正式发布并实施。这是国家首次针对重组胶原蛋白在医药领域出台的行业标准。该标准由国家药品监督管理局颁布实施，由中国食品药品检定研究院、四川省药品检验研究院以及陕西巨子生物技术有限公司等多个专业研究机构和企业共同起草。

该项标准规定了重组胶原蛋白的质量控制要求、检测指标及其检测方法等，适用于作为医疗器械原材料的重组胶原蛋白的质量控制。也是对具有自主知识产权、研发实力和生产能力的优质企业的一种保护。

胶原蛋白的原料来源、制备方法、胶原类型种类众多，目前来说，胶原蛋白行业生产的竞争格局较为分散。但是细分赛道中制备技术成熟，研发与牌照形成专业壁垒的龙头公司逐渐崭露头角。

医疗生物领域的代表企业有创尔生物、其胜生物、无锡贝迪生物、北京益尔康。而医美注射领域牌照稀缺，当前已获批证的企业有双美生物、长春博泰、锦波生物、爱美客、长春圣博玛、华东医药。而修复敷料护与护肤品领域的龙头生产商包括创尔生物、巨子生物等。

与原料优势进军下游市场并建立较高差异化竞争壁垒，形成产业链中下游一体化的发展趋势。

当前创尔生物与巨子生物等头部原料厂商均已成功切入终端皮肤护理市场，构建一体化产业链打造全流程生产能力，在原料端可缓解产能压力并以规模量产释放成本优势，在供应链支撑下可协同各业务发展，结合渠道端布局加速产品商业化进程。打通产业链有望放大原料商在终端的核心竞争力，未来产业链一体化才是关键核心。

核心玩家各自定义赛道

目前用户发现关于胶原蛋白的互联网声量热度不减，不过相对而言，对于重组胶原蛋白的认知则偏弱。从2022年整体互联网声量来看，重组胶原蛋白的提及度只有胶原蛋白的1.84%，也侧面说明重组胶原蛋白未来可持续发挥的空间潜力无限。

同时用户发现无论是胶原蛋白还是重组胶原蛋白的声量都来源于电商渠道，尤其是重组胶原蛋白，这也说明消费者直接透过购买产品认识和理解重组胶原蛋白的价值。

在重组胶原蛋白的护肤领域应用层面，作为化妆品添加剂时可实现修护、保湿、美白等功效，加之免疫原性更低和水溶性更好，是功效护肤理想添加剂，未来有望成为功效护肤领域的重要应用原料之一，自然也是各大本土品牌已开始布局的重要研发方向。

巨子生物，重组胶原先行者

巨子生物多年来围绕重组胶原蛋白技术，范代娣教授领衔的科研团队一直在持续进行技术攻坚，巨子生物的重组胶原蛋白核心专利技术，先后获得国家技术发明奖、中国专利金奖等多项重量级大奖，在生物科学领域展现出了全方位的硬核实力。围绕重组胶原蛋白技术，巨子生物旗下可复美和可丽金是由技术实现产业化的两个代表。

比如可丽金推出的“保龄瓶”精华运用了Human-like重组胶原蛋白C5HA仿生组合，配合玻色因加强真表皮连接，促进真皮层细胞外基质（ECM）组成成分粘多糖（GAGS）生成，双管齐下起到丰盈效果；“保龄霜”也是采用“C5HA重组胶原蛋白仿生组合”，由4种不同类型重组胶原蛋白科学配比而成，是主打“抗皱紧致”。

绽妍，医疗级人源化胶原蛋白

绽妍生物多年来致力于皮肤屏障分阶修护，集聚生物科技，联袂两大基因工程研发平台：英普博集&德诺海思，以生物制药级别的科研思维和投入进行基因重组和发酵技术开发重组胶原蛋白，并从1466个氨基酸序列中，筛选获得稳定性好、细胞活性高的核心肽段，达到核心序列肽段与人体同源性的人源化胶原蛋白。绽妍生物严把质量关，通过2大国家权威标准加持、14道关键工艺控制、288小时不间断零失误操作，16项严苛质量检验，才能确保每克重组人源化胶原蛋白的卓越品质。截止目前，该项技术已获得2项国家发明专利授权，同时还在申请5项国家发明专利。

绽妍生物旗下品牌绽妍JUYOU推出的产品以该项技术和成分为核心，首创“NovTripro?人源化胶原蛋白MX”科技配方，模拟人类皮肤屏障成分特点，将原创的人源化“类生长因子”NovRfibro?纤连蛋白和NovRhcol?人源化胶原蛋白进行合成生物学技术重组，并加持绽妍明星成分“生物胶水”——诺贻预?贻贝粘蛋白特有的促愈修护功效，达到对屏障受损皮肤短期缓解长期修护的协同效应。

丸美，全人源胶原蛋白切入抗衰赛道

丸美专注于眼部抗衰赛道，一直致力于提升产品的质量，投入大量资源更新技术，希望发挥自身的科研优势在竞争中赢得胜利。早在2007年，丸美就推出了弹力蛋白眼精华素，研发技术经过数年的不断发展，终于推出了小金管双胶原系列产品。丸美一直注重在科研上的精进。在2013年，丸美公司的熊盛团队通过“翻译暂停”技术获得了高活性的可溶胶原蛋白。该项技术不仅获得了国家发明专利，还受到了国际生物领域知名专家的认可。在2021年，该项技术获得了诺贝尔生理学或医学奖得主爱德华莫索尔的高度评价：“这一技术当下领先世界”。丸美生物利用其专利“翻译暂停”技术合成出的同人体自身胶原蛋白同源的人源双胶原蛋白，具有活性高、吸收快等优势。目前推出的产品中就含有此种人源双胶原蛋白主要起保湿作用。

溯华，首个被验证可真皮层渗透的胶原蛋白

溯华是一个拥有医学教授创始背景的抗老品牌，最新科研成果获央视网、新华网等报道：其自主研发的C3ollababe（C3婴儿胶原），由溯华首席科学家张广献教授和中科院刘成波研究员团队通过在人体活体表皮涂抹C3胶原蛋白，使用专利的光声成像技术验证可直接渗透至真皮层，是首个被验证可人体真皮层渗透的胶原蛋白。

溯華同时拥有了C3胶原和光声技术两项发明专利。溯华C3婴儿胶原，由国内知名医学院校完成细胞功效实验，不仅快速渗透至真皮层重塑胶原网；更通过与其他抗皱、保湿成分的协同增效，实现充盈细胞间质与细胞增殖、黏附的效果，由内至外双向狙击动、静态纹。

胶原蛋白在医疗和美容领域应用广泛，在未来的市场会不断扩大。目前重组胶原蛋白赛道，国内已经多家生物公司布局于此，巨子生物、创尔生物、华熙生物等纷纷加码并且瞄准胶原蛋白这一块蓝海市场，胶原蛋白逐渐成为众多企业竞争火热的赛道。各类品牌作为胶原蛋白领域重要参与者，在重组胶原蛋白研究和应用上持续注入研发资金和精力，共同推动着胶原蛋白市场的良好发展，相信中国的胶原蛋白企业将向全球展示前沿的技术和研发实力。