肠道菌群在孤独症系谱障碍中的研究进展

石柳魏　李丽　候芳　曹琳　陈冬梅　张燕娜

摘要：孤独症谱系障碍（ASD）为一种发病机制尚未明确的疾病，严重影响患者的生活质量。近年来，随着人们对肠道菌群研究的不断深入，肠道菌群在中枢神经系统疾病中的重要作用逐渐被揭示。本文从肠道菌群研究历史及概述、肠道菌群在ASD发生发展中的作用机制、基于肠道菌群的ASD治疗研究进展3个角度，系统阐述肠道菌群在ASD中的研究进展，以期为ASD的治疗提供理论依据。

关键词：肠道菌群；孤独症系谱障碍；作用机制；研究进展

孤独症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder，ASD）的典型临床特征包括重复性、刻板性动作或行为，兴趣狭窄及社交障碍，严重者甚至伴有语言功能丧失[1]。ASD作为一种复杂的神经发育障碍类疾病，全世界范围内的发病率为2%，在我国ASD的发病率为1%[2]。肠道菌群作为“超级生物体”和“人体最大的分泌器官”，肠道菌群能够通过肠-脑轴多种方式与神经系统双向互动，它能够发神经免疫炎症反应、肠黏膜和血脑屏障功能障碍，刺激迷走神经、肠神经系统、脊神经和神经内分泌下丘脑-垂体-肾上腺轴，导致神经紊乱。

相关研究数据表明，在ASD患者的粪菌检测中，类杆菌、阿克曼菌、粪球菌和不同种类的瘤胃球菌的α多样性和丰度更高[3～4]。肠道菌群及其代谢产物在ASD的发生发展中发挥了关键作用，而调控肠道菌群微生态平衡对ASD患者治疗有着一定的作用。本文就肠道菌群在ASD中的研究进展进行综述，以期为ASD的治疗提供依据。

1肠道菌群研究历史及概述

人类对肠道菌群的认识历史悠久，早在1670年代至1680年代，科学家们就开始通过手工显微鏡观察人体口腔中、粪便微生物群及身体部位之间的细菌差异，但是当时并未得到系统的认识。直到1907年，Metchnikoff提出著名的“梅氏假说”，指出肠道菌群及其与宿主的相互作用对健康至关重要，被认为是肠道菌群研究起始。随后，在长达数十年时间中，人类在肠道菌群的研究中取得了重大的突破，基因测序、宏蛋白质组学方法等现代生物技术的引入，更加全面的揭示了肠道菌群在疾病发生发展中的作用。2010年，多项小鼠模型的研究，揭示了肠道菌群异常对大脑发育的影响，使得肠道菌群-肠-脑轴备受关注。2022年，Nature杂志最新的研究揭示了肠道细菌如何随着时间的推移而进化，通过获得跨越肠道屏障的迁移能力而变得更具致病性，并在肠道以外的器官中持续存在，从而驱动慢性炎症和相关病症[5]。

肠道菌群是人体中数量最为庞大的微生物之一，其基因数是人类基因数的150倍，肠道菌群具有维持肠道微生态平衡、分解营养物质、提高机体免疫力等功能，其分泌的免疫因子、激素及代谢产物能够通过神经系统、内分泌系统、免疫系统等参与疾病的发生发展。肠道菌群主要包括5大门类，分别为拟杆菌门、放线菌门、厚壁菌门、疣微球菌门及变形菌门。其中，拟杆菌门和厚壁菌门占所有菌群的80%～90%。按照功能特点，肠道菌群可分为共生菌、益生菌和有害菌三大类：其中，益生菌主要与营养吸收，减轻炎症反应有关；有害菌可破坏肠道屏障功能，与体内炎症反应有关。肠道菌群最容易发生菌群失衡，这其中的因素主要与饮食习惯有关，肠道菌群紊乱可引起致病菌的大量增殖及其内毒素入血，导致机体的炎性反应发生或加重。近年来，研究发现，肠道菌群广泛参与了精神性疾病的发生发展，如ASD、帕金森、阿尔兹海默症等。

2肠道菌群与ASD

ASD的特征是类杆菌/厚壁菌减少、类杆菌丰度减少和其他失衡。患有胃肠道症状的ASD患者出现微生物变化，与消化酶缺乏、碳水化合物吸收障碍、选择性进食、细菌毒素、血清素代谢和炎症有可能相关。肠道菌群主要通过肠道菌群-肠-脑轴参与了ASD的发生发展，并且涉及神经内分泌系统、神经免疫系统及迷走神经系统。

肠道菌群-肠-脑轴是指肠道菌群产生的短链脂肪酸、修饰胆汁酸等代谢物，可以通过肠上皮细胞或肠内分泌细胞向神经传递信号，同时产生多种神经递质如5-羟色胺、色氨酸、多巴胺等，神经递质经过体液循环进入大脑，直接影响大脑信号。肠道菌群可通过神经内分泌系统、神经免疫系统，以及迷走神经系统诱导ASD的发生。

神经内分泌系统方面，ASD主要与下丘脑-垂体-肾上腺轴功能异常有关。研究发现，在除外其他精神系统疾病的ASD患者中，其血浆中的5-羟色胺水平显著升高，唾液皮质醇水平显著降低[6]。5-羟色胺作为肠道菌群的代谢产物，能够调控下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素的分泌，并且影响下丘脑-垂体-肾上腺轴功能。皮质醇作为一种糖皮质激素，皮质醇含量异常可导致人体肠道菌群发生改变，这种改变使得下丘脑室旁核基因表达改变以及肾上腺皮质酮释放增多，最终影响下丘脑-垂体-肾上腺轴。此外，Kazlauskas等研究发现，母鼠孕中期腹腔注射丙戊酸诱导的子代雄性孤独症模型小鼠肾上腺皮质酮水平显著升高。说明了激素能够影响下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能，并且通过肠道菌群诱导ASD的发生。

神经免疫系统方面，肠道菌群可以通过免疫因子如脂多糖、细菌脂蛋白、鞭毛蛋白等激活免疫系统，导致大量炎性细胞释放引起局灶性脑炎，最终引起ASD。相关研究发现，ASD患儿血浆和脑脊液中炎症因子（IL-1β、IL-4、IL-6等）水平显著升高。此外，ASD相关的梭状芽胞杆菌菌株和脱磷孤菌属代谢产生的丙酸，其可以穿过肠道屏障和血脑屏障进入中枢神经系统，影响神经递质释放，刺激促炎细胞因子的分泌和调节基因表达。

迷走神经系统方面，迷走神经系统又称为混合神经，是肠道菌群连接中枢神经系统最直接、最快的途径。肠道菌群代谢产生的神经递质可通过迷走神经系统，引起中枢神经系统神经元兴奋或抑制。研究发现，接受迷走神经刺激术治疗的ASD患者核心症状得到显著改善，提示肠道菌群失调可能通过影响迷走神经系统功能引起ASD的相关症状[7]。

3基于肠道菌群的ASD治疗进展

3.1 粪菌移植

粪菌移植（Fecal Microbiota Transplantation，FMT）是指将健康人粪便中分离出的各种肠道微生物、代谢产物和天然抗菌物质等，通过各种途径注入患者肠道内从而达到治疗肠道菌群失调所致疾病的新方法。LI等研究发现，ASD儿童在接受FMT治疗后，ASD消化道症状明显改善，并且能够降低血清中5-羟色胺和γ-氨基丁酸水平[8]。Kang等研究发现，FMT不仅对ASD有着良好的治疗效果，能够改善ASD患者的胃肠道症状，而且远期效果显著，在FMT治疗结束2年后其消化道症状及ASD症状仍有明显改善[9]。截至目前，在全球范围内，关于FMT治疗ASD的研究有23项，其中只有2项完成研究。在我国，FMT治疗ASD仍处于探索阶段，自2015年解放军总医院成功应用FMT治疗第一例ASD患者以来，全国已有多个中心开展FMT治疗ASD的临床研究，但是仍未见相关报道。

3.2 调节肠道菌群

Santocchi等通过RCT试验研究发现，接受益生菌治疗的ASD患儿，其肠道症状、社会交往、刻板行为等均有改善，这其中可能与益生菌调节人体肠道菌群的组成和代谢有关[10]。Shaaban等对30名5～9岁ASD患儿采用补充益生菌营养补充剂配方进行治疗，同时用自闭症治疗评估清单（Autism Treatment Evaluation Checklist ，ATEC）评估自闭症症状，结果发现ASD患儿的ATEC评分得到显著改善，说明益生菌可作为ASD儿童的辅助治疗[11]。李玉勤等[12]采用益生菌联合应用行为分析法对21名ASD患儿进行治疗，结果发现，相较于单纯的应用行为分析法，益生菌联合应用行为分析法的ATEC评分更优，而且经益生菌联合应用行为分析法治疗后的ASD患儿，其肠道中双歧杆菌属、乳杆菌属、粪杆菌属等菌属的相对丰度明显高于单纯的应用行为分析法，推测益生菌可能通过调节肠道菌群微生态进一步改善传统ABA治疗儿童ASD的疗效。顾友余[13]等对肠道菌群失调在孤独症谱系障碍发生发展中作用和机制的研究进展进行总结，明确了肠道菌群失调通过影响脑-肠-微生物轴导致ASD的发生发展，并对肠道菌群失调在ASD发生发展中的作用和相关的分子机制进行了深入研究，通过研究为通过调节肠道菌群来治疗ASD提供了理论支持。朱力立[14～15]等尝试从中医方面出发对肠道菌群进行调节，进而最终达到治疗ASD的效果。结果显示，中医可以有效地对肠道菌群进行调节，并最终达到有效治疗ASD的效果，这无疑是为通过调节肠道菌群来治疗ASD提供了新的思路，在今后的研究中可以进一步展开相应研究。

4小结

ASD作为一种神经发育障碍性疾病，其起病期多在儿童期，并且可伴随终身，严重影响患儿及其家庭的生活质量。目前针对ASD的治疗，主要以对症治疗和康复训练为主。肠道菌群是ASD研究的热点，但是其临床应用方便仍有许多问题需要解决，如肠道菌群与宿主的相互作用非常复杂，并且肠道菌群具有个体特异性，如何解决个体差异化是利用肠道菌群治疗ASD的關键。此外，不论是药物还是粪菌移植治疗，均缺乏精准的菌群调控技术，如何保证人体内其他正常菌种不受治疗的影响似乎很重要。且目前临床上仍旧缺乏大规模、多中心、大样本的临床研究，无论是研究内容亦是方法上均存在一定局限性，循证依据不足。因此，在未来的研究中应加强临床研究，提供基础研究支撑数据，结合个性化肠道菌群检测，制定精准营养和个性化诊疗方案，从菌群角度着手，结合代谢组学、蛋白质组学、微生物组学等手段开展更为深入的研究。

参考文献：

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