预后营养指数与营养风险筛查评分在弥漫大B 细胞淋巴瘤中的预后意义

罗 妍 陈丽花 钱新月 顾晓霞 万江平 张东凯 王宙政 韩艳霞 胡蓓莉

弥漫大B 细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）是发病率最高的一类非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL），在NHL 中占比达30%[1]。受疾病本身的分子学特征、临床特征和患者自身特点等影响，DLBCL 预后差异较大，其中反映患者营养状况和免疫状态的营养指标在淋巴瘤预后中的作用越来越受到重视[2-3]。预后营养指数（prognostic nutritional index，PNI）最早被用来预测胃肠道肿瘤预后及围手术期风险[4-6]。有研究表明，其在淋巴瘤中也有一定预后意义[7-9]。营养风险筛查2002（nutrision risk screening 2002，NRS2002）量表是国际上第一个采用循证医学方法开发的住院患者营养风险筛查工具[10]，同时也是评估肿瘤患者营养风险及是否需要营养支持干预改善预后的工具[11]。基于此，本文通过回顾性分析的方法探讨上述两种营养评估方法在DLBCL 患者中的预后意义，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性纳入2010 年1 月1 日至2019 年12 月31 日期间在浙江省嘉兴市第二医院经病理确诊为DLBCL 患者85 例为研究对象，以及同时期医院健康体检者120 名作为健康对照。本研究经医院伦理委员会审核通过（伦理批件号：JXEYZFYJ031）。

1.2 诊断标准 所有病例均经组织活检病理证实符合2016 年WHO 淋巴造血组织恶性肿瘤分型中DLBCL 的诊断标准[12]。

1.3 纳入及排除标准 纳入标准：（1）年龄≥18 岁；（2）组织病理学证实为初发的CD20 阳性的DLBCL；（3）接受至少4 疗程的R-CHOP 方案（利妥昔单抗注射液375 mg/m2，第0 天；长春新碱1.4 mg/m2或相当量的长春地辛，第1 天；环磷酰胺750 mg/m2，第1天；阿霉素50 mg/m2或相当量的表阿霉素或相当量的多柔比星脂质体，第1 天；强的松100 mg 或相当量的甲泼尼龙，第1～5 天）治疗；（4）化疗第二疗程及第四疗程结束后分别采用浅表淋巴结B 超+颈胸腹部增强CT 或PET-CT 评估病情。排除标准：（1）确诊后未经正规治疗；（2）临床资料不全；（3）由其他淋巴瘤转化而来。

1.4 研究方法 所有纳入的患者均在治疗前进行PNI[4]和NRS2002[10]量表评分。PNI 计算方法：PNI=白蛋白水平（g/L）+5×淋巴细胞计数（×109/L）。所有患者随访截止时间为2021 年12 月31 日。

1.5 统计学方法 应用PASW18 软件进行统计学分析，符合正态分布的连续变量用均数±标准差（）表示，两组间比较用独立样本t 检验；不符合正态分布的连续变量用中位数（下四分位数，上四分位数）[M（P25，P75）]表示，两组间比较用Mann-Whitney U 检验。分类变量以例（构成比）表示，样本构成比之间采用χ2检验进行比较，用Kaplan-meier 生存分析作生存曲线，PNI 界值用健康体检人群和DLBCL 患者作受试者工作特征曲线（ROC 曲线）获得。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 DLBCL 组中，男47 例，女38 例，年龄37～86（64.74±11.50）岁，原发结外50 例，原发淋巴结35 例；生发中心（GCB）型36 例，非生发中心（non-GCB）型49 例；myc、bcl-2 双表达22 例，三表达8 例，分期Ⅲ～Ⅳ期53 例，危险分层低危6 例，中危37 例，中高危34 例，高危8 例，有B 症状者32例，NRS2002 评 分≥3 分 者45 例，PNI 值44.10（38.12，50.79）。健康对照组男64 名，女56 名，年龄34～75（62.96±6.22）岁，PNI 值55.25（52.65，57.30）。DLBCL 组与健康对照组比较，年龄、性别构成均无显著性差异（P＞0.05），但DLBCL 组PNI 值显著低于健康对照人群（P＜0.05）。

2.2 PNI 分界值的确定 以健康体检人群及DLBCL患者PNI 指数做ROC 曲线，结果见图1。ROC 曲线下面积0.903±0.025，P＜0.05，约登指数0.446，临界值43.05。

图1 PNI 数值对DLBCL 患者及正常健康人群作ROC 曲线

2.3 低PNI 及高PNI 患者临床特征比较 以PNI值43.05 为临界点，将DLBCL 患者分为两组，低PNI（PNI＜43.05）38 例，高PNI（PNI≥43.05）47 例。比较两组间的临床特征，其中年龄、性别构成、有无合并症、有无B 症状、有无结外侵犯等临床特征无显著性差异（P＞0.05），而在疾病分期、危险分层、有无骨髓受累、乳酸脱氢酶水平、β2 微球蛋白水平、白蛋白水平等指标上，低PNI 组具有更差的临床特征（P＜0.05）。见表1。

表1 低PNI 组与高PNI 组DLBCL 患者临床特征比较

2.4 低NRS2002 及高NRS2002 患者临床特征比较以NRS2002≥3 分为界限，将DLBCL 患者分为低NRS2002 组（40 例）及高NRS2002 组（45 例）。比较两组间的临床特征，其中性别构成、有无合并症、有无结外侵犯等临床特征无显著性差异（P＞0.05），而在年龄、疾病危险分层、有无B 症状、β2 微球蛋白水平、血小板水平等指标上，高NRS2002 组具有更差的临床特征（P＜0.05）。见表2。

表2 低NRS2002 组及高NRS2002 组DLBCL 患者临床特征比较

2.5 不同营养指数分组间生存情况比较 分别以低PNI 和高PNI 两组以及低NRS2002 和高NRS2002两组做Kaplan-meire 生存曲线进行生存分析比较，结果见图2-3。随访到24 个月时，高PNI 组的中位总生存（overall survival，OS）未达到，而低PNI 组中位OS 为22.57 个月（P=0.026）；低NRS2002 组中位OS 未达到，而高NRS2002 组中位OS 为23.57 个月（P=0.032）。

图2 低PNI 组与高PNI 组DLBCL 患者总生存比较

3 讨论

研究表明，营养状态与恶性血液病患者的1 年生存率有关[13]。目前临床上应用最多的营养评估标准是NRS2002 及预后营养指数PNI。NRS2002 的判定包含体质量、饮食等信息以及患者并发症情况，虽然考量的信息更多，但更倚重患者对于自身的信息提供。而PNI 指数依赖实验室数据，得出过程更客观。在临床上两者对于营养状态的评估可以互为补充，但对DLBCL 患者的预后影响有何区别目前并不明确。

研究发现，PNI 指数与DLBCL 患者预后相关[8]。在本研究中，我们采用了健康对照做ROC 曲线的办法确定临界点为43.05，与既往相关研究报道的临界点43.50 相近[14]。而以NRS2002 评分分组时，我们采用一致公认的高营养风险≥3 分为分界点。分别用NRS2002 营养评分系统和PNI 指数对85 例初发DLBCL 患者进行分组比较，发现不管是NRS2002 高低两组之间还是PNI 高低两组之间，均存在一些临床特征的差异。PNI 高组与PNI 低组之间有显著性差异的指标包括分期、危险分层、是否侵犯骨髓及乳酸脱氢酶、β2 微球蛋白、白蛋白、白细胞、血红蛋白水平。低PNI 组更具有更晚的分期、更高危的危险分层、更多的侵犯骨髓、更高的乳酸脱氢酶和β2 微球蛋白水平、更低的白蛋白、白细胞及血红蛋白水平。PNI 与白蛋白和淋巴细胞正相关。淋巴瘤细胞释放白介素-6（interleukin-6，IL-6）和肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），这两种细胞因子越高，提示淋巴瘤更具有侵袭性，同时它们也可导致淋巴细胞减少，因此淋巴细胞减少导致PNI 指数低与DLBCL 患者侵袭性更高的特征相关。另外低淋巴细胞数推测与淋巴瘤细胞可产生导致淋巴细胞溶解的细胞因子相关，而这种低淋巴细胞状态反映了宿主免疫功能不足以产生有效的抗肿瘤免疫反应。因此，在淋巴瘤患者中，低PNI 指数提示患者存在炎症反应，营养不良，从而促进了癌症的进展。而白蛋白水平与患者的营养摄入和肝脏合成功能相关，不管是摄入不足还是肝脏合成蛋白质不足，低白蛋白水平患者反映营养储备及肝功能储备不足，对标准化疗的耐受性更差，也是影响生存结局的因素。PNI 分组的比较中更侧重实验室指标的差异，可能与PNI 指数本身就是以实验室指标为基础计算得出相关。

高NRS2002 组伴随的临床特征包括更高的年龄，更高危的危险分层，更高的B 症状发生率及β2微球蛋白水平，更低的血小板水平。NRS2002 更侧重于患者的状态，包括是否高龄、有无严重合并症、体质指数、体质量减轻的速度，更侧重于患者疾病所致营养消耗衰竭的情况。不管是合并症，还是低体质指数、高龄，都是导致化疗剂量减少，从而影响治疗效果及生存的因素。NRS2002 很好地反映了评估时刻的营养状态，营养状态好的患者，更可能耐受标准剂量化疗，从而取得更好的生存。

图3 低NRS2002 组与高NRS2002 组DLBCL 患者总生存比较

在生存分析中，不管是PNI 指数还是NRS2002评分，对两年OS 均有预后指导意义，营养状况更好的高PNI 组及低NRS2002 组具有长的OS。但是影响DLBCL 患者的生存因素较多，又较为复杂；既有肿瘤本身的因素如基因突变、蛋白表达，又有疾病临床特征的因素如分期等，还有患者自身因素如年龄、并发症、体能状况等。而营养状态作为患者自身因素之一，对其预后有一定影响。但其是否是影响预后的独立危险因素，应当纳入其他生存相关的影响因子深入分析。

另外，本文为单中心研究，样本量相对较小，病例收集时间跨度大。患者所接受的治疗方案，虽然都是R-CHOP 方案，但前期治疗采用非脂质体阿霉素类蒽环类药物，后期治疗采用脂质体阿霉素类，可能对统计结果有一定影响。由于部分患者信息资料不完整，未做无进展生存分析。其次，目前DLBCL 的分型越来越细致，在新的分型系统间，各组营养指数有何区别，或者营养状态不良是否和新的分型相关，需要纳入更大样本继续深入研究。