润河汤联合唑来膦酸治疗肺癌骨转移临床研究

刘延庆 吴 蝉 马艳红 刘青平 丁 霞 丁宪春 应栩华

在恶性肿瘤中，肺癌的发病率和死亡率均居首位，且呈逐年上升的趋势[1]。而临床中早期肺癌大多无典型的症状，被诊断时多已远处转移，其中30%～40%的非小细胞肺癌出现了骨转移[2]。然而当恶性肿瘤细胞引起骨质破坏而出现疼痛、高钙血症、病理性骨折、脊髓压迫等一系列骨相关事件（skeletal related events，SREs），更是严重影响患者生存时间以及生活质量[3]。因此，肺癌骨转移的防治是肺癌防控工作中所面临的重大挑战。笔者运用润河汤联合唑来膦酸治疗肺癌骨转移取得一定疗效，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取浙江省安吉县中医医院肿瘤科于2021 年1 月至2022 年3 月门诊、住院确诊为肺癌骨转移并中医辨证为肺肾亏虚、络虚不荣的患者50 例为研究对象，按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组25 例。本研究方案通过安吉县中医医院医学伦理委员会审核，符合《赫尔辛基宣言》伦理规范，患者在知情、自愿的前提下同意参加本次临床研究，并均签订知情同意书。

1.2 诊断标准 根据《现代肿瘤学》中恶性肿瘤诊断标准，同时经过骨ECT、MRI、PET-CT 等多项检查结果证实为肺癌骨转移癌患者[4]。

1.3 纳入及排除标准 纳入标准：（1）符合上述诊断标准者；（2）年龄＞18 岁，男女不限；（3）预计生存时间＞3 个月；（4）神志基本正常，可以清晰地感知疼痛并能够对答切题者；（5）数字疼痛分级评分[5]（NRS）为中度、重度疼痛者；（6）征求患者及其家属的意见并自愿签署知情同意书者。排除标准：（1）对本研究相关药物成分过敏以及对中药反应大者；（2）肝、肾、心脑血管功能等重要器官异常者，或有精神病史，无法准确判断疼痛程度患者；（3）疼痛为非癌性疼痛；（4）卡氏功能状态量表（KPS）评分[6]≤30 分；（5）有药物滥用及成瘾史患者。

1.4 剔除及脱落标准（1）不能够按照规定计划用药，或因严重不良反应调整治疗方案者；（2）肿瘤进展较快危及生命者；（3）随访中断者。

2 方 法

2.1 治疗方法 对照组患者在对症治疗的基础上加用唑来膦酸治疗，方法：唑来膦酸4 mg（天晴依泰，正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20041346）+100 mL 0.9%生理盐水静脉滴注，＞15 min，每4 周1次，持续4 个疗程，输注结束后适当补液。观察组患者在对照组基础上加用润河汤联合治疗，4 周为1 个疗程，共服用4 个疗程。润河汤组方：黄芪、熟地各30 g，山萸15 g，麦冬12 g，北五味9 g，白术15 g，防风6 g，茯苓12 g、附片5 g（先煎），水煎，分早晚两次口服，每日1 剂。加减：疼痛严重者酌加延胡索12～15 g、炒川楝子10～15 g；胸椎转移者加狗脊15 g；腰椎转移者加杜仲、怀牛膝各15 g；大便秘结者，改炒白术为生白术30～40 g，熟地黄易生地黄，加升麻5 g、炒枳壳10 g；胃纳欠佳者加炒麦芽、炒稻芽、焦山楂各15 g。

2.2 观察指标

2.2.1 生活质量 评估两组患者治疗前后KPS 评分。提高：治疗后KPS 评分比治疗前增加＞10 分；稳定：治疗后KPS 评分比治疗前增加或降低≤10 分；降低：治疗后KPS 评分比治疗前降低＞10 分[6]。对两组患者的癌症生命质量测定量表（FACT-G）评分进行评定，包括身体状况、行为、社会活动和自评生活质量，分数越高提示患者的生活质量越好[7]。

2.2.2 疼痛情况 采用WHO 疼痛疗效标准结合NRS 双重判定患者疼痛的情况[5]。完全缓解：毫无疼痛，NRS 为0 分；显效：患者疼痛较前明显改善，睡眠几乎无影响，同时NRS 减少50%～75%；有效：疼痛较前减轻，但仍明显疼痛，NRS 减少＜50%；无效：疼痛无减轻，NRS 无下降或升高。总有效率=（完全缓解+显效+有效）例数/总例数×100%。

2.2.3 止痛药物剂量 对两组患者的不同止痛药物进行等效剂量羟考酮换算量[8]。观察两组患者治疗前、治疗第4 周期后止痛药的每日总量，比较两组患者治疗前后的疼痛改善情况及止痛药的剂量。

2.2.4 不良反应情况 记录两组患者在治疗过程中出现的不良反应，如便秘、恶心呕吐、发热、肾功能损伤等发生情况。

2.3 统计学方法 治疗前后所有数据运用SPSS 25.0 统计软件处理，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，采用t 检验或方差分析；计数资料以百分比（%）表示，采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 两组肺癌骨转移患者一般资料比较 对照组患者25 例，男12 例，女13 例，吸烟者12 例，合并高血压、糖尿病、冠心病等基础疾病患者12 例，年龄56～80（68.48±7.17）岁。观察组患者25 例，男14 例，女11例，吸烟者13 例，合并高血压、糖尿病、冠心病等基础疾病患者13 例，年龄56～83（69.04±8.12）岁。两组患者的年龄、性别、抽烟、基础疾病等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3.2 两组肺癌骨转移患者KPS、FACT-G 评分比较对照组KPS 评分提高6 例（24.0%）、稳定10 例（40.0%）、降低9 例（36.0%），观察组KPS 评分提高15 例（60.0%）、稳定7 例（28.0%）、降低3 例（12.0%）。观察组KPS 评分改善优于对照组（Z=2.679，P＜0.05）。治疗前两组FACT-G 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后观察组FACT-G 生理状况、社会状态、情感状态、功能状态各项评分均较对照组提高（P＜0.05）。见表1。

表1 两组肺癌骨转移患者治疗前后FACT-G 评分比较（分，）

表1 两组肺癌骨转移患者治疗前后FACT-G 评分比较（分，）

注：对照组单用唑来膦酸治疗；观察组予唑来膦酸联合润河汤治疗；FACT-G 为癌症生命质量测定量表；与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

3.3 两组肺癌骨转移患者疼痛情况及止痛药物剂量比较 观察组的止痛效果较对照组更好（Z=2.349，P＜0.05）。两组治疗前的等效换算羟考酮日均剂量比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组羟考酮日均剂量明显减少（P＜0.05）。见表2-3。

表2 两组肺癌骨转移患者治疗前后止痛疗效比较[例（%）]

表3 两组肺癌骨转移患者治疗前后等效换算羟考酮日均剂量比较（mg，）

表3 两组肺癌骨转移患者治疗前后等效换算羟考酮日均剂量比较（mg，）

注：对照组单用唑来膦酸治疗；观察组予唑来膦酸联合润河汤治疗；与对照组治疗后比较，aP＜0.05；与本组治疗前比较，bP＜0.05

3.4 不良反应发生率 对照组治疗过程中阿片类镇痛药不良反应发生率较高，尤其以便秘、呕吐为著，观察组便秘、呕吐发生率较对照组明显降低（P＜0.05），而两组发热、肾功能异常等不良反应比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组肺癌骨转移患者不良反应发生率比较（例）

4 讨论

目前对骨转移肿瘤患者多采用综合性治疗，包括姑息性手术、放疗、双膦酸盐类或者地舒单抗骨保护、对原发病的系统治疗（如全身化疗、放疗、分子靶向、免疫等治疗）、止痛、营养支持等手段。膦酸盐类药物在肿瘤骨转移辅助治疗中发挥着巨大作用，但因其不良反应临床使用受限。Henk 等[9]研究发现，当高剂量或长期使用双膦酸盐类药物辅助治疗骨转移时会导致下颌骨坏死。长时间的唑来膦酸盐治疗骨转移会导致患者低钙血症等不良反应[10]。快速静脉注射双膦酸盐类药物会导致肾脏毒性[11]。

肺癌骨转移属中医“骨痹”“骨瘤”“积聚”“岩”等范畴。中医认为骨转移瘤大多是邪气内盛，经脉闭阻，即不通则痛，或多种原因导致肾虚，精血亏损，筋骨失于濡养，即不荣则痛。患者正气不足，邪毒内侵，导致脏腑功能失调、气机紊乱，若失治误治，日久则会出现肝肾亏损、髓海空虚所致骨骼疼痛、骨质脆弱、易骨折等症[12]。综上所述，结合肺癌骨转移病因病机特点，笔者确立了以益气养阴、滋补肝肾为基础原则，选择润河汤为主方加减治疗肺癌骨转移，取得了一定的效果[13]。润河汤源自《傅青主女科·腰腿肩臂手足疼痛门》“背骨痛”这一节中，对此方注解为“……此乃肾水衰耗……则河车之路干涩而难行，故作痛也……”。方中含有黄芪、熟地、山茱萸、麦冬、北五味、白术、防风、茯苓、附片等中药。黄芪、白术健脾益气，合防风为玉屏风散益气固表，抗外邪于体外；熟地、山茱萸滋肾阴补水，结合茯苓健脾，取六味地黄丸“三补药”滋补下焦肝肾而固本于内；防风辛苦微温，“辛以润之”，为风药之润剂，既能祛风解痉缓解止痛，亦可防止肿瘤复发转移[14]；骨转移多发于腰背部，属于督脉，附片少许不仅可以温阳化气，亦可散寒通经活络止痛，还可引诸药直达病所，可谓一药多用[15]；五味子性温味酸，有滋补肺金、填益肾水之功；麦冬归肺经，为生肾水之母，金旺生水，水足则河车之路不干，润金滋骨。全方蕴含玉屏风散、六味地黄丸、芪附汤于中，曲尽阴阳互济，升降相阴，动静结合，多脏兼顾，相辅相成之妙，从而临床显效。

综上所述，润河汤联合唑来膦酸治疗肺癌骨转移疗效确切，能够有效缓解患者临床症状，提高生活质量，减轻疼痛，不良反应少。