影像组学在胰腺导管腺癌中的应用及研究进展

李倩 唐茁月，2*

作者单位：1 重庆医科大学，重庆400016；2 重庆市人民医院放射科

胰腺癌是一种恶性程度高、致死率高的消化系统肿瘤，据2020 年美国癌症协会发布的数据显示，胰腺癌是癌症相关死亡的第四大原因，其中约90%为胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC）；PDAC 起病隐匿且侵袭性强，5 年生存率仅约9%[1]。影像学检查在PDAC 的诊疗过程中发挥重要作用，但主要通过病灶的形态学特征进行评估，故客观性及敏感度不高。影像组学可以从海量影像信息中高通量提取肉眼无法识别的影像特征，全面、无创地量化病灶异质性，为疾病的诊断、治疗及预后提供依据。本文就影像组学在PDAC 中的应用及研究进展进行综述。

1 影像组学概述

2012 年荷兰研究者Lambin 等[2]首次提出影像组学的概念，即“高通量从影像中提取大量特征，将影像数据转化为具有高分辨率的可挖掘数据”。其工作流程主要包括5 个方面:①图像获取，主要通过超声、CT、MRI 和PET 等医学成像技术获得。②图像分割，包括手动分割、半自动及全自动分割兴趣区，目前常采用手动分割和半自动分割，前者精准度高但可重复性和效率低，而半自动分割法高效且可重复性高。③特征提取，影像组学特征可通过Pyradiomics、MaZda、IBEX 等软件进行提取，分为形态学特征、一阶直方图特征、二阶及高阶纹理特征。形态学特征用于描述形状、三维体积等几何参数；一阶特征用于描述各体素灰度的分布；二阶特征用于描述图像的局部重复模式与排列属性；高阶特征加入了滤波器或高阶图像描述指标。④特征筛选，为消除冗余特征、降低过拟合的风险，需要采用最小绝对值收敛和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）、逻辑回归（logistic regression，LR）、聚类分析以及主成分分析等算法对特征进行降维。⑤模型建立，目前多采用支持向量机（support vector machine,SVM）、随机森林（random forest,RF）、LR 等机器学习算法构建模型。通过受试者操作特征曲线下面积（AUC）、敏感度、特异度等指标评估模型的诊断效能。

2 影像组学在PDAC 中的应用

2.1 鉴别诊断 临床诊断PDAC 主要依赖于影像学检查，典型影像表现为边缘模糊的乏血供肿块，强化程度弱于周围正常胰腺组织。由于部分不典型PDAC 的影像表现与其他胰腺疾病有重叠，传统影像学检查难以鉴别，而影像组学通过定量分析肿瘤形状、直方图及纹理等特征有望解决该难题。Reinert 等[3]对53 例PDAC 和42 例胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasm, PNEN)的CT 门静脉期影像进行组学分析，发现中值、最大值、灰度共生矩阵（grey level co-occurrence matrices,GLCM）的相关信息测度2 等8 个组学特征的差异具有统计学意义。另一项大样本研究[4]发现结合7个CT 动脉期影像组学特征、2 个影像学征象及CA-199 指标构建联合模型可以准确鉴别PDAC 和PNEN，诊断效能明显优于影像学征象模型，AUC 分别为0.884 和0.775。在区分PDAC 和肿块型慢性胰腺炎的相关研究中，Deng 等[5]分析MRI 多模态影像发现，T1WI 的5 个特征、T2WI 的7 个特征、动脉期的7 个及门静脉期的9 个特征均能有效鉴别两者，其中门静脉期组学模型效能优于T1WI、T2WI 及动脉期组学模型。此外，Liu 等[6]对PDAC 和自身免疫性胰腺炎病人的PET/CT 多模态影像进行二维/三维组学分析，结果表明三维特征比二维特征更具鉴别价值，进一步结合SVM 分类器构建组学模型，AUC值达0.93。也有研究通过影像组学分析实现PDAC的三分类鉴别，王等[7]从199 个胰腺局灶性病变的CT 影像中提取一阶直方图、GLCM、灰度游程长度（gray level run length,GLRL）及灰度区域大小矩阵（gray level size zone matrix,GLSZM）等46 个组学特征，通过6 种机器学习算法构建模型发现所有方法中RF 法鉴别诊断PDAC、PNEN 及实性假乳头状瘤的AUC 最高（0.80）。

上述研究表明CT、MRI 及PET 影像组学分析有助于准确鉴别PDAC 与PNEN、肿块型慢性胰腺炎、自身免疫性胰腺炎及实性假乳头状瘤，尚缺乏影像组学鉴别PDAC 和沟槽性胰腺炎的相关研究，准确区分两者能有效避免过度医疗，对临床有重要意义。除此之外，目前影像组学的研究大多为疾病的二分类鉴别，未来还需继续探索PDAC 的多分类鉴别诊断，更好满足临床需求。

2.2 对PDAC 生物学行为的评估 病理分级是PDAC 病人的独立预后因素之一，分化程度越低，越容易发生转移和血管浸润，预后越差[8]。超声引导下细针穿刺活检是术前获取病理分级的常用方法，属于有创检查，且肿瘤具有时间和空间异质性，术前活检病理结果不能等同于术后大体病理结果。影像组学能整体分析肿瘤内部的定量数据特征，有望取代有创性病理检查。Chang 等[9]回顾性分析301 例PDAC 病人，共提取1 452 个CT 胰腺实质期影像组学特征，其中10 个特征为最关键的预测因子。该研究基于预测因子利用LASSO 回归算法构建组学评分系统，成功对高级别和低级别PDAC 分类，其中低级别组包括高分化和中分化PDAC，高级别组包括低分化和未分化PDAC，在训练集、内外部验证集中的AUC 分别为0.96、0.91 和0.77。Xing 等[10]对149 例PDAC 病人PET/CT 影像进行组学分析，利用XGBoost 机器学习算法分别建立了PET 组学模型、CT 组学模型以及两者联合的组学模型，并利用其区分高分化和中低分化PDAC，AUC 值分别为0.771、0.817、0.921，表明应用PET/CT 结合的方案有助于预测PDAC 病理分级。目前运用影像组学预测PDAC 病理分级的相关研究中大多采用二分类，可能是由于未分化和高分化病人较少，未来可以构建多中心共享数据库扩大样本量，进而实现病理的多分类分级。

淋巴结转移也是影响PDAC 病人预后的重要因素[11]，术前准确识别转移性淋巴结能避免不必要的淋巴结清扫，降低术后并发症发生率。Gao 等[12]探讨CT 影像组学特征预测PDAC 病人淋巴结转移的价值，利用最大相关最小冗余以及LASSO 算法筛选得到10 个最佳特征构建影像组学评分，进一步采用多因素LR 方法结合影像学征象和影像组学评分建立影像组学列线图，结果表明影像组学列线图预测淋巴结转移的效能明显优于单独的影像学征象模型（AUC 为0.95 和0.81）。An 等[13]对148 例PDAC病人的术前双能CT 影像（40、100、150 keV）进行组学分析和深度学习来预测淋巴结转移，发现联合100 keV 和150 keV 影像构建的卷积神经网络深度学习模型预测效能最佳，AUC 为0.87，进一步结合临床影像危险因素（CT 报告的T 分期、淋巴结状态、谷氨酰转肽酶及葡萄糖水平）后预测效能提高（AUC 为0.92）。上述研究均表明基于肿瘤影像组学特征能辅助预测PDAC 淋巴结转移风险，但尚缺乏基于淋巴结自身影像组学特征直接评估淋巴结状态的相关研究，可能是由于腹腔淋巴结在病理及影像之间很难实现完全一一对应，可以在该领域进行尝试性研究。

影像组学还被运用于分析PDAC 胰周血管受累情况，有助于准确评估病人可切除性和制定手术方案。Rigiroli 等[14]首次利用影像组学分析紧贴肠系膜上动脉（superior mesenteric artery,SMA）周围软组织与肿瘤组织之间的关系，并结合LR 算法构建组学模型。该模型在评估SMA 受累情况方面的诊断效能明显优于多学科专家团队（放射科、肿瘤科、介入科），AUC 值分别0.71 和0.54。Chen 等[15]在肿瘤与门静脉、肠系膜上静脉最大接触面勾画PDAC 病灶兴趣区进行影像组学分析，将CT 门静脉期组学特征及其相应的回归系数加权线性组合构建血管受累评分模型，可以显著提高青年放射医师的诊断敏感度(0.895 和0.632)。以上研究表明影像组学在评估PDAC 肠系膜上动、静脉及门静脉受累方面具有一定潜力，但目前尚缺乏评估腹腔干、肝总动脉等胰周血管受累情况的相关研究，还有待今后进一步探索。

2.3 影像基因组学的研究 影像与基因之间存在紧密联系，基因层面的改变可体现在宏观影像中[16]，影像基因组学旨在挖掘肿瘤基因组数据和影像信息间的联系，目前已初步运用于PDAC。Lim 等[17]使用CGITA 软件分析48 例PDAC 病人PET 影像预测KRAS、SMAD4、TP53 及CDKN2A 4 个PDAC 驱动基因的表达，结果表明分别有6 个和3 个影像组学特征与SMAD4 及KRAS 基因表达具有相关性，而TP53 及CDKN2A 基因表达与组学特征之间不具有相关性。而另一项研究[18]尝试利用增强CT 门静脉期影像组学来预测PDAC 驱动基因表达状态，该研究发现影像组学特征只能预测SMAD4 基因表达状态，无法预测KRAS、TP53 及CDKN2A 3 种驱动基因表达状态。也有文献报道影像组学能预测TP53基因表达状态，如Gao 等[19]将57 例PDAC 病人根据TP53 表达状态不同分为突变型和野生型，从MRI多模态影像[平扫及增强T1WI、T2WI，扩散加权成像（DWI）]和表观扩散系数（ADC）图中提取378 个组学特征并利用SVM 机器学习分类器进行训练，通过不同的序列组合对TP53 表达状态进行预测，结果发现联合ADC-DWI-T2WI-动脉晚期序列构建模型表现最佳，AUC 值达0.96，准确度达0.91。虽然上述研究表明影像组学可以无创预测PDAC 的基因表型，但研究结果存在一定差异，这可能与纳入对象的异质性、检查方式的不同等有关。因此，进行多中心多设备多参数研究，制定相对统一的图像采集标准以提高影像基因组学的可靠性将会是未来研究重点。

2.4 治疗疗效的评估 随着立体定向全身放射治疗、新辅助治疗、免疫治疗等新兴治疗方式不断涌现，准确评估疗效对制定和及时调整治疗方案具有重要意义。目前临床主要依据实体瘤疗效评价标准评估PDAC 放化疗疗效。该方法基于肿瘤的体积变化进行评估，而肿瘤细胞灭活会诱导炎症及间质纤维化反应，导致体积无显著变化。同时，传统影像学检查无法准确区分肿瘤活性成分和炎症、纤维组织成分，影像组学能提取肉眼无法识别的深层次信息，有助于评估PDAC 治疗疗效。Simpson 等[20]尝试利用低场强MRI 影像组学特征预测PDAC 病人立体定向放射治疗疗效，并探讨了2 种特征选择方法对预测疗效的价值，其中RF 模型最终纳入GLCM的能量和GLSZM 的灰度方差2 个特征，LASSO 模型仅纳入GLCM 的能量，结果发现2 个模型得到了相同的诊断效能，AUC 值均为0.81。Ciaravino 等[21]纳入17 例经新辅助化疗后达手术可切除状态的PDAC 病人，对比化疗前后的CT 影像纹理特征发现峰度变化量差异具有统计学意义。另一项研究[22]也证实了影像组学特征在评估PDAC 病人新辅助治疗疗效中的价值，通过比较放化疗期间影像组学特征的每日变化量发现，治疗应答者的CT 平均值、偏度值在治疗后显著降低，标准差和峰度值显著升高。

有效的抗肿瘤免疫应答需要CD8+T 细胞协调，CD8+T 细胞浸润程度高的肿瘤更容易对免疫治疗产生应答，因此预测CD8+T 细胞浸润程度有助于预测PDAC 病人免疫治疗疗效。免疫组织化学是评估肿瘤内CD8+T 细胞数量的金标准，但因有创、耗时且不可重复，故而限制了其临床应用。有研究表明影像组学可用于预测肿瘤内CD8+T 细胞含量，Bian等[23]纳入144 例PDAC 病人，利用T1WI 及T2WI 影像组学特征构建组学模型能有效区分CD8＋T 细胞高浸润和低浸润组，在训练集和验证集中AUC 分别为0.85 和0.76。Li 等[24]也进行了相似的研究，收集行增强CT 检查和免疫组化检查的184 例PDAC病人，从1 409 个原发肿瘤的组学特征中筛选出10个最佳特征，利用XGBoost 建立包括肿瘤大小和影像组学特征的组学模型来预测CD8+T 细胞浸润程度，结果显示该模型的AUC 值在训练集和验证集分别为0.75 和0.67。

综上，影像组学在反映PDAC 治疗疗效方面具有一定前景，可早期识别能受益于新辅助治疗、放化疗、免疫治疗等方式的PDAC 病人，进而有助于临床医师制定最佳的治疗方案。

2.5 预后预测 影像组学特征能提供与临床资料互补的肿瘤异质性信息，有望成为一类重要的预后预测因子，准确预测PDAC 病人预后能辅助临床选择合理的治疗及护理方式。Khalvati 等[25]多中心验证影像组学特征预测PDAC 病人根治性切除术后的总体生存率（overall survival,OS）的价值，基于肿瘤的最大截面提取410 个特征，最终得到GLCM 的和熵以及集群趋势2 个特征是最有效的预测因子。Healy 等[26]在一项多中心研究中，收集576 例行根治性切除术后的PDAC 病人，从病灶提取的116 个影像组学特征中筛选得到4 个最优特征构建影像组学评分系统，利用Cox 建立包括影像组学特征、6个术前临床影像危险因素的影像组学模型，该模型在预测可切除PDAC 病人OS 方面优于单独的术前临床影像危险因素模型以及术后TNM 分期模型，在内外部验证集的C 指数分别为0.626、0.545。Li等[27]使用人工神经网络机器学习算法分别构建肿瘤组学模型、肿瘤周围（外扩3~7 mm）组学模型及两者结合的联合模型，3 个模型在预测PDAC 根治性切除术后1 年和2 年复发风险表现良好，其中联合模型的诊断效能最高，在验证集AUC 分别为0.732和0.709，结合CA-199 构建多参数列线图模型获得更高的诊断效能（AUC=0.764、0.773）。此外，影像组学也可用于预测不可切除PDAC 病人的预后。Kim等[28]研究发现PDAC 病人新辅助治疗前后的熵值降低程度与OS 相关，熵值可以反映灰度分布不均匀性和纹理不规则性，熵值越低表明肿瘤异质性越低、预后越好，且生存期延长。另一项研究[29]使用MATLAB软件对PDAC 肿瘤行立体定向全身放射治疗1 次和5 次后的MRI 影像进行组学分析，结果发现5 次治疗后与1 次治疗后的偏度值比与无进展生存时间显著相关，有效地将PDAC 病人分为高风险进展组（偏度值比＞0.95）和低风险进展组（≤0.95）。Mori等[30]对176 例晚期PDAC 病人放化疗前后的PET 影像提取198 个组学特征，经多变量Cox 比例风险回归分析发现，质心偏移和第10 百分位数2 个直方图特征与无远处复发生存率相关，质心偏移值越低和第10 百分位数越高，病人预后越差。

综上，影像组学在预测PDAC 根治性切除术后和不可切除PDAC 病人晚期预后方面具有一定价值，目前尚缺乏影像组学特征识别PDAC 术后术区软组织成分的相关研究，而传统影像学检查难以鉴别肿瘤复发和术后炎性反应，对该领域开展针对性研究具有较高的临床价值。

3 PDAC 影像组学面临的挑战

3.1 影像获取及标准化 基于大数据的影像组学研究对数据量提出了严格的要求，我国大多医院缺乏统一的随访中心，且目前针对PDAC 的多中心共享数据库尚未建立，多数研究的样本量受限。同时，PDAC 的扫描方案、参数设置和重建算法等方面仍缺乏统一标准[31]，会严重影响研究结果的可重复性。

3.2 图像分割 由于PDAC 肿瘤呈浸润性生长，与周围组织分界欠清，手动分割存在较大误差，自动分割算法可以消除勾画者间的偏倚，高效且准确。相信随着深度学习与人工智能的不断发展，能够研制出一种公认精准的自动分割法。

3.3 特征提取、筛选及建模 影像组学提取的海量特征需要进一步筛选才能得到稳定且可靠的特征，大多研究通过大量测试后确定一种最合适的特征提取和建模方法，主观性及随机性较强，如何根据不同的研究目的选择表现最佳的特征筛选及建模方法作为标准是亟待解决的问题。

4 小结

影像组学在PDAC 鉴别诊断、生物学行为及疗效评估、预后预测等相关研究中已取得一定进展，未来影像组学联合深度学习、人工智能等新技术有助于更好地理解PDAC 发生、发展过程中的基因、蛋白质表达模式和细胞循环途径的改变，为临床提供更多有用的信息。