脑小血管病与VCI 及其危险因素的研究进展

冯潇潇，郭星，赵金叶，史晓英，何洪真，吕佩源,3,4（通信作者）

(1.华北理工大学研究生学院，河北 唐山063210; 2.河北省人民医院神经内科，河北 石家庄050051; 3.河北北方学院研究生学院，河北 张家口 075032;4.河北医科大学研究生学院，河北 石家庄 050017)

0 引言

随着全世界人类预期寿命的增加，我国老年人痴呆的发病率逐年上升，对老年患者的健康造成重大影响，已成为公众最为关注的社会问题之一。在老年期痴呆中，血管性认知功能障碍(vascular cognitive impairment,VCI)的进展可以控制。有研究表明，到2050 年，我国患老年痴呆的人数增长将超过1 倍[1]。更好地防治VCI 可以为延缓血管性痴呆(Vascular dementia,VD) 的发生提供可能，故研究VCI 意义深远。本文就VCI 的危险因素及脑小血管病与VCI 的相关关系等进行综述。

1 VCI 的概念

VCI 涵盖记忆、认知功能障碍在内的多认知领域损害，包含从轻度认知障碍到痴呆的过程，也包括合并阿尔茨海默症(Alzheimer’s Disease,AD)等混合性病理所致的不同程度的认知障碍[2]。轻度VCI 是指存在大于或等于1 个认知域损害的诊断，VD 指病情进展，出现超过或等于2 个认知域损害且影响日常生活的诊断[3]。VCI 是由脑血管病相关危险因素、隐匿性（或非隐匿性）脑血管病引起[3]。VCI 的诊断必须满足以下条件：（1）存在认知损害；（2）存在血管性脑损伤的证据；（3）明确血管性脑损害在认知损害中占主导地位。

2 VCI 的危险因素

2.1 血管性危险因素

高血压：高血压被认为是VCI 首要可干预的血管危险因素。持续性高血压可引起小动脉痉挛，血管内皮损伤，动脉硬化，管腔狭窄等病理变化，最终导致脑小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)，而CSVD 在VCI 的发生发展中起着重要作用[4]。高血压作为可控的危险因子，临床上，合理控制高血压有助于降低认知障碍的发病率。（2）高血糖：葡萄糖代谢障碍与认知衰退和痴呆相关。有研究证实，糖尿病患者，相比于健康人痴呆的发生率明显增高[5]。高血糖引起AD 和VD的机制可能是大血管及微血管损伤和神经退行性病变，血管内皮损伤、造成脑灌注降低引起脑血流量下降，脑组织发生特定病理改变。（3）高胆固醇血症：低密度脂蛋白水平升高是动脉粥样硬化的一个众所周知的危险因素。其可通过造成内皮功能损伤从而影响脑血流灌注，而且淀粉样蛋白形成也会损害认知功能。研究发现，临床上常使用他汀类药物降脂治疗，能降低VCI 的发生率[6]。（4）心脏病和房颤：心脏疾病患者，尤其是房颤患者发生卒中后痴呆的风险显著高于正常人，研究发现房颤是VCI 发生的独立预测因子，即使没有发生明显的脑卒中，房颤也是认知障碍和海马萎缩的危险因素。（5）高同型半胱氨酸血症：研究显示[7]，高同型半胱氨酸主要通过氧化应激引起动脉粥样硬化从而对认知功能造成一定的影响。临床上，应用叶酸、维生素B12 等治疗，能降低认知功能减退的风险。（6）颈动脉粥样硬化：动脉粥样硬化导致VCI发生的主要机制：一方面是动脉硬化造成的动脉内中膜增厚和动脉狭窄甚至闭塞可引起脑血流动力学发生改变，从而导致慢性脑供血不足；另一方面是动脉硬化性斑块脱落形成栓子,造成颅内动脉的栓塞和脑梗死，从而影响认知功能[8]。（7）吸烟与饮酒：香烟中的尼古丁可加重动脉粥样斑块形成，而且吸烟对脑白质及认知的微观结构完整性产生影响，从而加速VCI 患者认知损害的进程[9]。饮酒是VCI 的危险因素。酒精可作为神经抑制剂，对高级认知功能相关脑部结构产生改变。长期大量饮酒可促进VCI 的发生发展。（8）自身免疫性血管炎：血管炎根据受累血管的大小通常分为大、中及小血管炎。抗中性粒细胞胞浆抗体是对血管炎有诊断意义的血清学标志物。抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎是一种以中性粒细胞介导的血管炎和肉芽肿为特征的无免疫性的小血管炎，不仅可以累及中枢神经系统也可以累及周围神经系统，而且较多见于周围神经系统[10]。中枢神经系统受累的表现主要为缺血性或出血性脑血管病，腔隙性梗死灶多见，抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎的炎症反应与颅内小血管通透性相互作用导致血管阻塞。故神经科医师而言应该尽早认识到抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎是引起各种中枢神经系统疾病的重要原因。

2.2 非血管性危险因素

（1）自身特征及遗传学因素: 高龄、男性、文盲更易发生VCI；亚、非、南美洲人种更易患VCI。VCI 的发病也可体现家族遗传性。（2）生活方式：不健康的生活方式、缺乏锻炼、睡眠质量差者易发生认知水平下降。高摄入蔬菜、水果、谷类、豆类、鱼和不饱和脂肪酸者患VCI 的风险较低。调整生活方式可以对VCI 的预防有一定的益处。（3）心理健康状态：大脑低灌注和神经退行性变之间存在密切联系，焦虑、抑郁症患者易发生VCI 且可以加速痴呆程度进展，影响患者预后和生存质量[11]。

3 脑小血管病与VCI 的相关性

CSVD 是老年人常见的血管性病变，是VCI最常见的核心病理变化。其影像学表现包括近期皮质下小梗死（Recent small subcortical infarct,RSSI）、脑白质高信号（White matter hyperintensities,WMH）、脑 微 出 血（Cerebral microbleeds, CMBs）、血管周围间隙扩大（Enlarged perivascular spaces,EPVS）、脑萎缩。这些表现可单独存在，亦可并存。现在普遍认为，CSVD 累及的动脉多来源于蛛网膜下腔的穿支动脉以下的血管（管径5μm-2mm）和大脑前、中及后动脉发出的深穿支动脉。

3.1 RSSI

指在一个小穿支动脉区域发生的梗死，约占缺血性卒中的25%。曾被称为腔隙性梗死，腔梗被定义为是由脑穿支动脉急性狭窄、闭塞引起的较小梗死灶[12]。高血压、高血糖、年龄、体脂率等均与其相关。脑微梗死可分为皮质微梗死和皮质下微梗死。前者多与脑淀粉样血管病有关，而后者（尤其是壳核微梗死）与高血压密切有关[13]。长期高血压引起小动脉、微小动脉硬化及管壁内膜粗糙，导致小动脉阻塞及微血栓形成，多见于基底节区、丘脑、脑桥等部位。因CT 扫描对梗死灶检出率低，临床上多采用磁共振成像(MRI)进行诊断，表现为不超过1.5cm 的卵圆形病灶，T1WI 呈低信号，T2WI 呈高信号，液体衰减翻转恢复序列(FLAIR)上腔隙的中央为脑脊液样低信号，周围为高信号边缘。急性皮层下梗死灶在扩散加权图像(DWI)上呈高信号[14]。CSVD 所致的VCI 与微脑梗死的数目、总体积具有明确相关性，认知功能的影响体现在执行功能、处理速度的下降。在临床工作中，对老年认知功能障碍患者行头颅 MRI 检查，发现无症状性微梗死患者普遍存在，故容易被忽视。

3.2 WMH

是CSVD 最突出的表现之一，指由多种病因引起的脑白质完整性破坏及脱髓鞘变化。其常见于脑室周围、皮质下白质区，多呈对称性、弥漫性斑片状表现[13]。WMH 是由脑组织低灌注及内皮功能损伤、脑白质病变、血脑屏障(Blood-Brain Barrier，BBB)渗透性改变、产生炎性损伤引起的。过去认为WMH 是人体衰老的正常影像表现，但近年研究发现其与进行性认知障碍显著相关，有WMH 的病人卒中风险和痴呆风险显著高于无WMH 者。WMH 的核磁表现为T1WI 呈等或低信号，T2WI 及FLAIR 序列呈高信号。白质缺血性损伤是各种疾病如脑卒中、血管性痴呆和多发性硬化症进展的核心神经病理变化。老年痴呆患者WMH 的核磁病理学研究显示：小动脉迂曲、血管密度降低、导致静脉功能不全和血管源性水肿。有研究表明，脑白质缺血性损伤后完整性破坏的特征是胼胝体脱髓鞘，而且，脱髓鞘的发病机制常伴随着小胶质细胞的激活[12]。众多的神经影像学证据显示，WMH 通常与LI 相互影响、协调作用降低认知功能。有纵向临床研究认为[15]，WMH 病灶可以缩小或消失，且认为间质液改变可能是造成WMH 可逆性的原因之一，虽然目前针对脑白质病灶缩小或消失后是否对认知功能产生积极的影响及影响效果还不确定，但是以此作为干预靶点进一步研究，为治疗VCI 提供了可能。

3.3 CMBs

CMBs 是CSVD 的重要影像学征象之一，按区域可分为脑叶型和深部或幕下型。前者多与CAA有关主要分布于脑叶且与整体认知功能、执行功能和记忆障碍相关，后者多见于高血压性脑微出血且与运动速度相关[16]。CMBs 在MRI 上看到的病灶部位与沉积在血管周围的含铁血黄素分解产物部位相一致[17]。CMBs 导致VCI 的机制可能为：（1）额叶及基底节区组织出血破坏额叶-皮质下环路完整性；（2）神经元的电生理活动受损；（3）微出血的血管释放生物介质；（4）慢性缺血导致临近脑细胞坏死，造成不同认知域的破坏[18]，不同机制之间的协同作用仍需进一步探讨。综上：多项研究证实[18]，CMBs 可使VCI 程度加重的风险显著增加。但因CMBs 通常为隐匿性临床特征，且常规CT、MRI 检查对CMBs 检出率低，若要降低VCI 的发生，还需要加强危险因素探讨，从而采取针对性预防措施。

3.4 EPVS

血管周围间隙直径约0.3mm，为颅内正常解剖结构，参与免疫、清除等重要反应。当直径超过0.66mm 时，常规MRI 可见，称为扩大的血管周围间隙。流行病学研究证实，EPVS 与VCI 关系密切，可与LI 和WMH 协同作用。其在MRI 上表现为T1WI 及FLAIR 序列呈低信号，T2WI 呈高信号[19]。目前研究认为EPVS 的发生发展可能与内皮细胞通透性发生改变，BBB 完整性受损有关[19]。血管周围间隙的一个重要功能是保证胶质淋巴系统在脑脊液与间质液之间实现物质交换，从而有助于清除大脑实质的间质溶质和废物。脑胶质淋巴系统循环障碍时，组织间液的代谢产物清除功能减弱，毒素积累导致缺氧和组织损伤，EPVS 的出现可能是脑胶质淋巴系统循环障碍的影像学征象。EPVS所致的认知功能损害通常比较隐匿，而损害通常不可逆。目前需进一步研究其早期预警标志物，从而更好预防和治疗CSVD 和VCI。

3.5 脑萎缩

脑萎缩是指各种生理或病理因素引起的脑体积缩小，伴脑重量减轻的表现。临床上常利用CT或MRI 检测出脑室、脑池扩大；脑沟、脑回增宽。当尾状核和苍白球发生萎缩时，可出现血管性认知障碍；杏仁核萎缩时出现非血管性认知障碍。脑萎缩也可造成整体运动功能下降，显著降低老年患者生存质量。

4 小结

综上所述，VCI 概念提出的意义主要在于早期防治，即在VCI 患者认知功能恶化前对其进行临床干预，能明显提高患者的生存质量及日常生活水平。未来应致力于对VCI 的危险因素进行深入研究，以获取有效的早期预警因子，为实现老年人痴呆早期干预和治疗，延缓其向痴呆晚期进展提供了可能，从而提高人类健康及生活水平。