心脏术后肝素诱导血小板减少症的诊治进展

杨 溢，袁 琼，余雄杰，陈锦华

体外循环是心血管外科领域最重要的辅助技术。据最新统计在国内有69.1%的心脏外科手术需应用体外循环技术辅助[1]。目前，肝素是心脏手术中抗凝治疗的主要药物，为防止血液在体外循环管道中凝固，全身肝素化是体外循环技术的必要环节[2]。然而，肝素作为体外循环抗凝治疗的主要药物同时存在潜在风险，其中肝素诱导血小板减少症(heparin-induced thrombocytopenia, HIT)是由肝素诱发的可能危及生命的临床病理综合征。HIT是一种免疫介导的药物不良反应，其特征主要是血小板计数(PLTc)减少，可伴有动、静脉血栓形成，导致患者住院时间延长、致残及致死的风险大幅增加。HIT的总发病率不高，但在心脏手术患者群体中发病率较高，因此值得特别关注这一群体。本文结合临床并从心脏术后HIT的发病情况、危险因素、临床特征、诊断及药物治疗等方面进行综述。

1 流行病学

2012年美国胸科医师协会第9版指南汇总HIT发病率为0.1%～5.0%[3]，2018年美国血液病学指南汇总数据为0.1%～7.0%[4]。2019年澳大利亚和新西兰血栓与止血学会共识声明中提到在心脏手术患者中HIT抗体形成很常见(高达50%)，但只有部分患者(0.2%～3.0%)会出现HIT[5]。国内指南报道为1.0%～3.0%[6]。目前，各研究中心统计的HIT发病率有明显差异，主要与研究对象数量、分布等因素相关。一项回顾性分析研究显示，同期心脏手术中应用肝素73 780例，HIT发病率为0.06%[7]。总体而言，HIT发病率不高，远低于术后血小板减少症总发生率[8]。但与其他病因导致的血小板减少症相比，HIT的住院病死率高4倍，平均住院时间长3倍，住院费用高4倍[9]。另外，由于心脏手术涉及术中常规使用大剂量肝素抗凝，导致心脏手术患者更容易出现HIT抗体[10]，使得HIT发生。

2 危险因素

HIT发生的危险因素与肝素类型、肝素暴露时间、暴露方式、剂量及治疗策略、患者人群、全身性炎症、创伤程度等有关。其中，牛源性肝素高于猪源性肝素，普通肝素高于低分子肝素，治疗剂量高于预防剂量，女性高于男性，外科高于内科，重大创伤患者高于其他患者[6]。尽管HIT发病率在流行病学上存在差异，但是任何年龄的患者暴露于任何剂量的任何类型肝素都可能发生HIT[11]。对于行体外循环心脏手术患者而言，在药物相关因素中，肝素暴露时间是主要因素，持续时间越短，风险越低[9]。一项在心脏手术患者中比较未分离肝素剂量、途径、持续时间与HIT关联的回顾性分析显示，接受术前或术后连续静脉输注未分离肝素的成人心脏手术患者的HIT概率增加10倍，术前或术后静脉注射未分离肝素总剂量>32 000 U或持续时间>7 h与HIT相关，术中未分离肝素剂量和皮下途径与HIT无关[12]。SEIGERMAN等[13]的多中心、回顾性分析结果表明，女性、充血性心力衰竭、心功能不全、心房颤动和慢性肾衰竭是心脏手术患者发生HIT的独立预测因素。

3 病理生理机制

HIT发生的机制是血小板第4因子(PF4)由巨核细胞产生并存储在血小板α颗粒，是一种带有正电荷的四聚体分子，当血小板受到刺激而激活时，大量的PF4释放到外周血，与带负电荷的肝素结合，导致PF4构象发生变化，引发免疫反应，形成PF4-肝素复合物，当其血浆浓度显著升高时，能大量结合在血小板表面的特异性IgG抗体受体(FcγRⅡA)，该复合物可以激活血小板，使活化的血小板进一步释放PF4，形成瀑布样级联反应，大量血小板被消耗。同时，免疫复合物还可刺激单核细胞、内皮细胞和中性粒细胞，促使其释放组织因子引起内皮细胞损伤，刺激凝血酶生成，引起血小板的聚集和血栓形成[6,11,14-15]。

在心脏手术体外循环和机械循环支持等因素作用下可触发大量血小板活化和额外的PF4释放，PF4与多个未分离肝素低聚糖结合形成低聚物，导致超大抗原复合物的形成，交联血小板表面受体，导致向超聚集表型转变。因此，存在血管应激、血小板持续激活和需要深度肝素化的相互作用使心脏手术成为HIT最容易发生的因素，其中2%～3%会发展为HIT[9]。此外，HIT合并血栓形成的机制可能与基因多态性有关，有文献分析基因多态性对HIT血栓形成风险的影响，证实了FcγRⅡA H131R多态性与HIT血栓形成有密切联系[16]。

4 临床特征

HIT在临床上以PLTc下降为首要表现，常见的变化特征是下降至基线值的50%以下，且一般PLTc>20×109/L[6]。心脏手术患者由于术中失血、体外循环时间过长、血液稀释、感染等因素导致术后PLTc下降。体外循环开始后PLTc可在5～10 min下降，但通常可保持在100×109/L以上，并在5～7 d内恢复，被认为是一个短暂的、一过性的、可逆的临床过程[8]，而HIT诱导的血小板活化和PLTc突然下降通常发生在术后第4天和第14天[14]。若心脏手术患者PLTc于术后第4天开始显著下降，并持续4 d以上，应考虑HIT可能[6]。

其次，HIT患者可并发血栓形成，以静脉血栓为主，与动脉血栓发生的比例约为4∶1，最常见的是下肢深静脉血栓形成和肺栓塞[6]。然而，对于心脏术后HIT患者而言，动脉血栓更为常见[16]，发生率是静脉血栓的8.5倍，动静脉插管部位是HIT患者发生血栓的常见部位[17]。在体外生命支持中，与静脉-静脉体外膜肺氧合相比，静脉-动脉体外膜肺氧合的HIT患者有可能出现更严重的PLTc减少和动脉血栓形成[18]。

5 诊断要点

目前，HIT的主流诊断思路是在4T's评分和PLTc动态监测基础上，联合HIT抗体检测和(或)血小板功能试验进行排除诊断和确诊[6]。对于心脏手术患者而言，由于术中有明确的肝素暴露史，并存在术中其他原因导致的血小板减少，故使心脏手术后疑似HIT病例多于确诊病例，因此识别、诊断和及时治疗HIT，同时避免过度诊断，在临床上仍面临挑战。

5.1临床评分系统

5.1.14T's评分：4T's评分是根据HIT疾病特点由血小板减少数量特征、时间特征、血栓形成类型，以及是否存在其他导致血小板减少的原因4个要素构成的评分表，4项评分相加，根据得分确定HIT的可能性：≤3分为低度可能，4～5分为中度可能，6～8分为高度可能，根据分度来决定是否进一步行HIT检查。4T's评分的阴性预测值接近100%，该评分系统简单易操作，相关验证研究较多，是目前国内外指南主流的推荐评分系统。然而，4T's评分诊断的特异性不足，受到一定的限制，单纯依赖该评分易造成过度诊断[6,11]。此外，4T's评分对外科ICU患者评估不够准确[6,11,15]。

5.1.2HIT专家概率(HEP)评分：除4T's评分中的4个评分项目外，HEP评分还包括出血和明确的血小板减少等其他常见因素。一项前瞻性研究显示，HEP评分在ICU患者中诊断HIT的价值优于4T's评分，对ICU患者具有较高的特异性[19]。但由于HEP评分较4T's评分稍复杂，SISET指南建议优先使用最广泛的4T's评分作为HIT的一般诊断方法[11]。但也有文献报道，HEP评分平均完成时间为4 min，对于ICU心脏术后患者来说，HEP评分可能更有利，但仍需更广泛的研究证实，目前尚未被指南推荐[19]。

5.1.3GFHT-HIT评分：由于目前HIT评分系统存在不同程度的局限性，为更好地识别HIT，有研究团队正在开发新的GFHT-HIT评分系统，一项研究前瞻性地将2280例HIT疑似病例纳入衍生和验证队列，结果证实8个与HIT相关的客观临床特征(包括未分离肝素、治疗剂量肝素、心脏手术体外循环、重大创伤、从抗凝到疑似HIT间隔5～21 d、PLTc在6 d内下降≥40%、动静脉血栓事件)，并建立模型构建了一个新的HIT评分系统，这可能会指导HIT诊断和抗凝治疗方面的决策，该评分值得进一步验证和调查[20]。

5.2实验室检测

5.2.1动态检测PLTc：在患者接受肝素治疗前应监测患者的PLTc基线值，接受肝素治疗后应结合患者可能HIT风险制定PLTc监测频率[21]。接受肝素治疗后发生PLTc减少且临床医生预测其HIT风险>1.0%者，监测密度为每天1～2次，HIT风险<1.0%者，不建议进行多次检测[6]。

5.2.2HIT抗体检测：HIT抗体检测的主要价值在于阴性排除[22]。HIT抗体检测的适应证包括：①4T's评分为中、高度临床可能患者，但不包括心脏外科手术患者(心脏外科手术前HIT抗体检测不能预测术后血栓并发症或死亡风险)；②心脏外科术后5～14 d患者PLTc降至基线值的50%或更低时，尤其伴血栓事件发生的患者[6]。对于疑似HIT和4T's评分为低度可能性患者，美国血液病学指南不建议进行实验室检测[4]，但如果4T's评分存在不确定性，可进一步行HIT抗体检测以排除诊断。

5.2.2.1免疫检测：HIT抗体常见的检测方法包括ELISA、乳胶凝集免疫分析法、胶体金法、自动乳胶增强比浊法、自动化学发光分析法，其中ELISA是目前免疫检测的首选方法，其优点在于敏感性高，但特异性有限[21]。一项大型多中心前瞻性研究发现，ELISA法识别HIT的敏感性高，但同时也出现了较高的假阳性率[23]。其余检测方法共同优点为敏感性高，检测时间快，但同时也有不同程度的局限性，如乳胶凝集免疫分析法和胶体金法无法定量，结果可能受检测者判读影响，特异性有限。受采血时间和患者免疫状态的影响，HIT抗体检测阴性时，并不代表以后不发生HIT，因此需根据患者病情动态评估；反之，HIT抗体检测弱阳性时，应结合患者临床症状动态观察，避免过度诊断或漏诊[21]。

5.2.2.2功能检测：功能试验包括5-羟色胺释放试验(SRA)、肝素诱导血小板活化试验、光透射比浊法、全血采集法、流式细胞法。其中SRA被认为是HIT诊断的金标准，对HIT诊断具有高敏感度和高特异度，但操作非常复杂且耗时，还需要特殊设备，由于许多医院不具备检测条件而限制了其使用。其余检测方法共同优点为特异度高，其局限性均为需要确认与HIT抗体有反应的健康人新鲜血小板，耗时且敏感度有限，不适用于急诊，需要特殊设备[15,21]。值得注意的是，替格瑞洛可能导致HIT患者肝素诱导血小板活化试验假阴性，其他抗血小板药物也可能导致HIT功能检测假阴性结果，其机制及避免假阴性功能检测的方法尚需进一步研究及验证[15]。

5.2.3新型PF4依赖性P-选择素表达检测(PEA)：PEA是基于PF4诱导的血小板被“致病性”肝素诱导抗体发现，该抗体与PF4诱导的血小板结合，诱导CD32依赖的血小板活化和P-选择素表面表达[24]。相关前瞻性研究结果显示，PEA对检测致病性HIT抗体具有很高的准确性，并不低于SRA[25]。另一项多中心、前瞻性研究发现，SRA与PEA在诊断准确率和敏感度分析中相似，且PEA在技术上更简单，不需要放射性试剂，使用血小板比SRA少约20倍，PEA有潜力促进快速、准确地诊断HIT，减少不必要的非肝素抗凝治疗[24]。

5.2.4其他检测：监测血栓相关指标如D-二聚体、纤维蛋白原降解产物、凝血酶-抗凝血酶复合物和血栓弹力图等有助于判断患者是否存在血栓风险和血液高凝状态[21]。另外超声研究发现，12%～44%无症状HIT患者存在下肢深静脉血栓形成[11]。因此，即使在HIT无症状的情况下，也应当积极完善血管彩超检查排除血栓的存在。

6 治疗现状

HIT管理的基础是血栓风险最小化[11]，治疗的基础是消除肝素暴露，并启用非肝素抗凝替代治疗[15]。HIT治疗分为初始治疗阶段和维持治疗阶段，其中初始治疗阶段主要是非肝素类抗凝药物阿加曲班、比伐卢定、磺达肝癸钠胃肠外给药；维持治疗阶段药物包括华法林和新型口服抗凝药物(DOACs)，个别情况下(如孕妇)可使用磺达肝癸钠，也有小样本研究探讨使用DOACs作为HIT初始抗凝治疗和(或)维持用药[6]。

6.1初始治疗阶段 在非肝素类抗凝药物中，比伐卢定是心脏手术中使用最多的替代药物，其疗效与肝素相当，安全性也得到证实。其他非肝素类抗凝药物如阿加曲班，因药代动力学特性、解毒剂的缺乏和无效的监测使其不适合在术中使用，而更适合用于术前或术后抗凝[9,26]，但由于其具有半衰期短、起效快、不与PF4结合、治疗剂量下不引起血小板减少还能抑制血小板活化等潜在优点，是美国和欧洲批准用于HIT预防和治疗的药物[11,14,27]。此外，由于心脏外科手术患者多合并肾功能不全，故不经肾脏代谢的阿加曲班在心脏术后发生HIT患者中应用广泛，是严重肾功能损伤(肌酐清除率<30 ml/min)患者的首选抗凝剂[5]。但由于阿加曲班完全由肝脏代谢，因此需要根据患者肝功能情况调整剂量[4]。一项贝叶斯网络荟萃分析显示，与比伐卢定、重组水蛭素、地西卢定和达那肝素相比，应用阿加曲班患者的住院时间最短，出血、血栓栓塞率和病死率最低[28]。

6.2维持治疗阶段 维持治疗阶段主要为向华法林抗凝治疗过渡。华法林是维生素K拮抗剂，由于起效缓慢，因此在HIT急性期禁止使用华法林，若使用可能会因抑制蛋白C和蛋白S活性，导致皮肤坏死、静脉性肢体坏疽[6,11]。当HIT确诊时，接受维生素K拮抗剂治疗患者必须停药，并使用维生素K逆转治疗[29]。初始治疗给予非肝素类抗凝药物静脉应用后，待PLTs升至150×109/L或恢复至基线水平，后续维持抗凝治疗药物华法林应与初始治疗的非肝素类抗凝药物重叠至少5 d，初始剂量≤3 mg/d，国际标准化比值(INR)2.0～3.0[6]。

另外，长期住院患者可能存在潜在的维生素K缺乏，因此进行华法林桥接治疗时应谨慎。华法林引起的皮肤坏死是一种罕见的并发症，国外有文献报道，1例HIT患者在阿加曲班与华法林桥接的过程中，INR从1.91升至9.39，停阿加曲班后INR降至6.42，随后患者出现了双上肢及右下肢皮肤坏死[30]。其原因与该患者长期住院存在潜在的维生素K缺乏相关，导致INR变化，且经检测该患者蛋白C和蛋白S水平明显下降也促进了华法林引起皮肤坏死的发展。因此，当桥接华法林过程中出现INR超高水平时，应如何临床决策以提高用药安全性还有待进一步研究。

与华法林相比，DOACs具有起效快、无须桥接和监测INR等优点，正在成为治疗急性HIT和HIT合并血栓形成的一种替代药物，关于DOACs用于HIT治疗的临床经验主要集中于利伐沙班[11,15,31]，也有个案报道艾多沙班用于HIT维持治疗的成功经验[32]，然而相关临床数据都非常有限，尚需进一步研究。DOACs已纳入美国血液病学指南成为有条件的推荐，即对于临床稳定、平均出血风险的患者，磺达肝癸钠和DOACs是合理的选择[4]。但目前研究并不支持在所有患者中使用DOACs[33]，例如HIT合并广泛血栓栓塞性疾病急性期患者不建议使用DOACs[29]。

7 问题和展望

由于诊断手段不足，HIT的确切发生率尚不清楚。HIT的总发病率不高，发病因素与肝素的使用类型、剂量、制剂来源、给药方式和患者人群等相关，其中心脏外科手术患者是HIT高风险人群。近年来国内相关文献多为单中心、个案报道，而与国内庞大的肝素使用人群不符，目前国内HIT诊治仍处于认识不足的阶段，仍需进一步研究数据支持[6,21]。

HIT的病理生理机制与HIT抗体的生成有关，但并非所有产生HIT抗体的患者都会发生HIT，也不是所有HIT患者都会发生血栓栓塞并发症，其病理生理机制可能涉及特定的基因多态性，特别是HIT发生血栓栓塞并发症的风险，其中已证实FcγRⅡA H131R多态性与HIT血栓栓塞并发症之间的关联，未来可能会发现更多的基因多态性，从而解释对HIT抗体的不同反应[15-16]。

目前，HIT的诊断主要依靠4T's评分及HIT抗体检测，但二者均存在不同程度的局限性，且4T's评分对于ICU心脏术后患者准确性低，HEP评分和GFHT-HIT评分或是新选择，但还需进一步验证，以针对更具体的研究人群。HIT抗体检测有助于HIT早期识别，相关研究表明，HIT抗体检测阳性早于临床怀疑HIT患者[34-35]。然而，HIT抗体检测成本高且尚无收费标准，目前国内能够常规检测HIT抗体的实验室仍较少[22]。因此，与SRA相比，在技术上更简单且准确率和敏感度相似的PEA成为新选择，但仍需进一步研究验证。

临床一旦确诊或高度怀疑HIT，应立即停止肝素暴露并启用非肝素抗凝治疗，除指南中建议的常规治疗方法外，皮下注射磺达肝癸钠或为另一种选择，但需要更进一步的研究[36]，待血小板回升后逐步过渡到华法林或DOACs，尤其需注意与华法林的桥接管理。对于术前确诊HIT需行手术的患者，已有少数病例证实术中治疗性血浆置换是一种有价值的处理HIT抗体的辅助手段[37]。另外有体外实验发现，新型P2Y12抑制剂坎格雷洛可能有预防心脏手术中肝素诱导血小板聚集的潜力，但其安全性尚未证实[38]。与血浆置换相比，静脉注射多价免疫球蛋白侵入性小、成本及不良反应发生率低，是一种很有前途的策略[39]。另外，由于核酸适配体已被证明能与PF4和凝血酶形成复合物，可能与HIT发生机制相关，核酸适配体NU172目前正作为一种抗凝血剂，用于心脏病治疗，未来在HIT治疗中使用核酸适配体的可行性仍需进一步研究[29,40]。

8 小结

HIT的诊断和治疗管理是一个不断发展的领域。由于HIT在心脏术后患者中的发病率较高，以及相关指南的逐年更新，临床医生对心脏术后HIT的认识逐渐加深，在HIT的诊断和临床决策上逐步完善，但由于目前HIT诊断手段上的局限及在治疗管理上面临病情变化的复杂性，仍然存在许多困惑，但不断有新的评估系统、检验技术和药物治疗手段出现，为未来HIT的早期诊断、规范治疗、预后改善带来了希望。