骨质疏松症治疗药物的研究进展

王月明

102400北京市房山区城关街道社区卫生服务中心，北京

骨质疏松症常见临床特征为全身骨量减少以及骨组织微结构损坏，除此之外，还包含骨脆性增加，因此患有骨质疏松症的患者，其骨折概率较高。骨质疏松症的患者群体以老年人居多，相关数据显示，国内年龄＞50岁群体的骨质疏松症发病率达到19.2%，且以女性居多，男女发病率分别为32.1%和6.0%[1]。由于骨质疏松症会导致骨折，因此该疾病对患者的生命健康以及生活质量产生的影响较为严重。本文重点总结有关骨质疏松症治疗药物的研究和进展。

骨吸收抑制药物

雌激素类药物：此类药物的主要应用对象为绝经期女性患者，该类患者的特征为体内激素水平明显下降，导致体内骨量快速丢失，同时伴有骨吸收增加的情况。因此，绝经期女性患者容易出现骨质疏松。使用雌激素类药物进行治疗，主要是借助该药物和骨组织中的雌激素受体进行结合，产生骨头刺激效果，对骨的增殖具有促进作用。虽然对骨质疏松症有良好的治疗效果，但是长期服用此类药物很有可能引发不良反应，如脑卒中、心血管疾病或者乳腺癌等，因此在临床使用过程中需要严格控制药量。

选择性雌激素受体调节类药物：此类药物多采用人工合成方式制成，归类于非激素，对骨质疏松症治疗效果显著，并且能够有效降低患者乳腺癌的发生率。第一代代表药物为他莫昔芬，第二代代表药物为雷诺昔芬，第三代药物有拉索昔芬、苯昔芬等。以雷诺昔芬为例，该药对骨转换指标的改善效果显著，可有效避免骨折的发生，同时对乳腺癌的转移也具有一定的抑制作用。对于雌激素受体，苯昔芬表现出的亲和力十分显著，对于骨代谢有一定的效果，提升骨密度的同时，能够提高其耐受性。使用该药物治疗骨质疏松症，对于患者的生殖系统和乳腺组织的损害不显著。拉索昔芬治疗骨质疏松症的临床优势体现在有较高的生物利用度，能够对患者体内的骨密度和骨转换指标进行有效改善。雌激素受体调节类药物在骨质疏松临床治疗中的应用效果较好，且有着较高的安全性，相较于传统的雌激素类药物，更值得推广应用。

植物雌激素类药物：该类药物提取于植物复合物，生产原料一般为蔬菜水果。对于骨质疏松症的治疗机制是通过和体内雌激素受体结合，形成对雌激素和抗雌激素的抑制效果。目前应用较为广泛的是从大豆中提取的异黄酮类化合物以及衍生物依普拉芬，临床治疗效果表现为对骨吸收的抑制以及对骨形成的促进。依普拉芬在作用机制方面与雌激素类药物十分相似，对破骨细胞增殖和分化均表现出抑制效果，同时其影响范围还包括骨胶原的形成以及矿化。患有骨质疏松症的更年期患者，更适宜采用维生素D联合依普拉芬进行治疗，有效缓解骨痛和潮湿症状。

双膦盐酸类药物：双膦盐酸类药物是目前临床针对骨质疏松进行治疗的常用药物之一，常见用药包括依替膦酸钠、伊班膦酸盐及帕米膦酸等。

降钙素类药物：降钙素类药物主要作用机制是对破骨细胞活性进行短期抑制，并对其增殖产生长期抑制效果，具体作用原理是通过和破骨细胞受体结合的方式对环磷酸腺苷的产量进行促进，并具有激活蛋白激酶的作用。

狄诺塞麦：狄诺塞麦属于人源性单体克隆范围，于2009年正式在临床上使用，适用范围同样为绝经后的患者，疗效主要是抑制破骨细胞分化，能够有效减少骨吸收，临床疗效与骨保护素类似。

Src 激酶抑制剂：Src 激酶属于Src 蛋白酪氨酸激酶类别的一种，应用于骨质疏松的治疗过程中，主要是对破骨细胞的生长进行促进，并对骨吸收表面褶边发育产生促进效果。根据动物模型实验结果可知，骨化病的重要原因之一是Src 激酶失活，同样会对破骨细胞以及骨形成产生作用。Src 激酶抑制剂塞卡替尼可对破骨细胞的形成以及活性产生抑制作用，因此有着良好的抗骨吸收功能，同时还能够对骨细胞前体迁移形成阻碍作用。随着治疗时间的延长，患者对塞卡替尼的依赖性逐渐下降，并不会对骨形成标志物产生明显影响。虽然上述研究成果在一定程度上能够表明赛卡替尼在抗骨吸收药物领域的应用前景，但是对于各种晚期癌症相关的骨质疏松的临床治疗，仍需大量的研究。

钙与维生素D类药物

钙是骨生长和发育不可或缺的重要组成部分，因此应用钙制剂药物对患者的骨量维持具有一定的效果，相较于其他骨质疏松治疗药物的疗效，钙制剂类药物的临床疗效有所不足，但用于缺钙患者的治疗，所取得的疗效较佳。单纯采用钙补充的方式所取得的治疗效果一般，尤其是在停止服药之后，效果会迅速减退，并且用药效果和用药剂量之间存在的关系并不明显。维生素D对于人体内钙、磷的平衡状态会产生直接的影响，作用原理是维生素D能够代谢出骨化三醇，该物质最终会汇聚于肾脏，因此服用此药要求患者无严重的肾功能障碍，用药之前必须对患者的肾功能进行检查。考虑到骨质疏松症患者多为老年人，大多存在一定程度的肾功能障碍，对于维生素D的活化难度较大，若将维生素D类药物应用于老年骨质疏松患者的治疗过程中，使用其衍生物骨化三醇所取得的疗效更佳，且更为安全。

促进骨形成的药物

骨硬化素单克隆抗体类药物：骨硬化素属于骨细胞分泌的蛋白质的一种，具有阻断Wnt 信号的作用，抑制成骨细胞的效果显著，可降低成骨细胞活性。

氟化物类药物：氟化物类药物即使在少量的情况下也能够有效刺激骨细胞的有丝分裂，对于新骨的形成有良好促进效果。在临床应用过程中，需要合理监管该药物浓度，若在使用过程中出现药物浓度过高的情况，很有可能引发不良反应，除了抑制成骨细胞的生长之外，还会导致骨矿化情况的加剧，引发骨软化问题。为了保证氟化物类药物的应用安全性，临床应用过程中必须联合缓释制剂，并且对药物用量保持密切关注和严格控制。除此之外，还需要严格控制此类药物的服用时间，一般维持在3年以内，在服用过程中保持对患者血液浓度和碱性磷酸酶水平的密切监测，常见氟化物类药物有氟化钠、磷酸氟二钠[1]。

甲状旁腺激素类药物：提取于甲状腺分泌物，属于单链多肽类激素的一种，主要疗效为维持血钙平衡，兼具调节机体钙、磷代谢的效果。此类药物应用于骨质疏松症的临床治疗过程中，所发挥的疗效显著，所使用的剂量不同，表现出的治疗效果也不同，如果使用间歇性小剂量，呈现的效果为促进骨形成以及骨量增加，若持续采用大剂量进行治疗，对于骨吸收的促进效果良好，但会引发骨丢失问题。特立帕肽是此药物的商品名，于2002年正式被美国食品药品监督管理局批准应用于骨质疏松症的治疗。有研究指出，在治疗骨质疏松症的过程中，使用此类药物会引发椎体骨量的增加，增加幅度为8.1%，同时也会引发髋骨骨量的增加，增加幅度为2.5%。目前关于此类药物的使用方法得到了优化升级，以显微针、贴片为主，贴于腹部即可使用。

他汀类药物：他汀类药物主要用于血胆固醇的治疗，受相关领域研究的影响，他汀类药物逐渐应用于骨质疏松症的临床治疗，并成为新的研究方向。他汀类药物的作用机制表现为促进骨形成，带动骨量增加，兼具修复骨组织微结构。他汀类药物在促进骨合成方面的效果显著，但是在实际应用过程中，他汀类药物的口服利用率距离理想利用率仍有较大距离，难以达到理想的浓度。故此，关于他汀类药物治疗骨质疏松症需要持续进行深入研究，才能够更好地发挥此类药物的价值[2]。

维生素K 类药物：维生素K 类药物能够在多条骨代谢通路中产生作用，已有研究表明[3]，使用维生素K2的骨质疏松症患者，其骨量维持情况要明显优于不使用维生素K2的患者，并且后者会出现明显的骨量下降情况。这是因为维生素K属于钙骨素羧基化过程中的重要组成部分，具有刺激骨细胞生成的作用;服用维生素K2能够大幅度降低绝经后女性的椎体压缩性骨折发生率。目前，关于维生素K和骨密度之间的关联研究成果并未取得进展，但是对于降低骨折发生率方面效果显著，已经在临床上得到了推广应用。

骨硬化蛋白单克隆抗体：骨硬化蛋白来自于骨细胞分泌，内部包含胱氨酸结构，具有阻止Wnt与受体低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6 的相互作用的效果，同时降解以及磷酸化Pcatenin，以弱化其调控作用，应用于骨质疏松症的治疗过程中，主要抑制骨细胞分化。罗莫单抗(Romosozumab)治疗组患者表现出的骨折发生率较治疗之前出现了明显的下降，下降幅度分别为73%和36%，并能使患者骨密度显著增加。也有学者得出了类似的研究结果，如Hodsman 的研究[4]中的Romosozumab 组，无论是在测量部位或者是测量时间点的骨密度和标准水平相比，都有了大幅度的提升。除此之外，来自于男性骨质疏松患者研究的结果显示，Romosozumab 组腰椎和全髋骨密度在应用骨硬化蛋白单克隆抗体进行治疗之后，整体治疗的有效率显著提高，且不良反应发生率并无明显差异。有研究结果指出，Romosozumab 对患者心血管风险具有提升作用，同时可能引发心肌梗死、卒中或者是心血管死亡等事件发生。故此，关于此类药物的临床应用仍需大量试验才能够保证其安全性[5]。

多靶点作用药物

骨形态发生蛋白9(BMP9)：BMP9 是TGF-p/BMP超家族成员，来自于肝脏产物。根据小鼠实验结果可知，BMP9 在骨骼系统具有修复骨的作用。 研究指出，BMP9通过上调干细胞和激活Wnt/β-catenin 信号通路，对于各类基因标志物表现出明显的刺激效果[6]。由此可知，关于BMP9 应用于骨质疏松的临床治疗仍需完善。

激活素A：激活素A 是细胞外骨基质的关键信号蛋白，属于TGF-p 超家族成员，其对于成骨细胞和破骨细胞的分化和活性产生影响，具体方式是通过典型和非典型的激素信号进行调节。动物模型显示，各种类型的激活素受体抑制剂对于卵巢切除和癌症引起的骨丢失具有明显的抑制作用，同时还能够减少失用性骨量[7]。

信号素3A(Sema3A)：Sema3A 作为信号素家族中的一种分泌型蛋白，其主要作用是对骨发育的过程进行调节，尤其是骨重建阶段。Sema3A 和受体神经纤毛蛋白-1 结合表现出对酪氨酸活化基序信号通路激活的抑制作用，影响RANKL 的同时对破骨细胞的分化产生促进，表现出对RhoA激活的抑制效果，最终限制破骨细胞前体迁移。有动物研究证明，重组Sema3A之后，小鼠的骨端远端骨小梁体积以及骨小梁参数出现明显的增长，这一点也得到了卵巢切除诱导研究结果的证明。由此可知，Sema3A 的作用机制是对破骨细胞骨吸收形成抑制，对于因卵巢切除而引发的骨丢失问题应用效果良好。Sema3A逐渐成为关于骨质疏松症治疗研究的新方向，有着良好的应用空间。

其他药物

锶盐：较为典型的药物为雷奈酸锶，除了具有抑制骨吸收的作用外，还能够对骨的形成产生促进作用，因此在临床应用过程中表现为双重作用，对骨质疏松症状治疗效果良好。锶盐的疗效体现在对破骨细胞活性以及分化的抑制作用，具有维持骨密度的良好效果。使用雷奈酸锶与维生素D治疗绝经后的骨质疏松患者，相较于未使用的患者，在3年的治疗过程中，用药组患者的骨折率下降明显，且实现了骨密度的增长，增长幅度达到8.2%，并且在髋骨密度方面也有了9.8%的增长，且临床不良反应不明显。

中医药：祖国医学中并未提及骨质疏松症这一说法，根据该疾病的临床特点，对照中医典籍中的相关内容可以发现，骨质疏松症的临床症状和祖国医学中的“骨蚀”“骨痿”较为相似。而关于此类疾病的治疗，中医理论认为，由肾气、脾胃虚损、瘀血、痰浊阻等导致，并且在多种影响因素的共同作用下致病。因此，骨质疏松症所涉及的脏器包括脾、肝及肾等，肾气的盛衰，直接影响骨的枯荣。除此之外，因脾胃功能受损，同样会导致运化失衡问题的出现，影响肝的正常疏泄功能，导致瘀血阻络。祖国医学中涉及骨质疏松的类别划分依据为病因差异，在治疗方面，多选择一些具有健脾补肾效果的中医药，常用的药物有补骨脂、淫羊藿、骨碎补及杜仲等，上述药物用于骨质疏松症的治疗能够起到有效缓解相关症状的效果。有动物实验结果显示，上述药物的使用对于动物的骨密度提升效果显著，可表现出对骨细胞增殖和分化的促进效果。这也从侧面反映出中医药对于骨质疏松症的治疗优势体现在多靶点、多途径方面，无论是提升骨量或者是缓解症状，都有着较好的效果。但目前有关祖国医学治疗骨质疏松的作用机制研究有待进一步加深。

结论

现阶段关于骨质疏松症的治疗，除了确保现有药物的合理使用之外，还应当积极考虑联合用药的可能性，同时也需要努力向联合用药方向进行研究，以此来提高骨质疏松症治疗效果，保证用药的合理性，为广大患者的生活质量提供保障。