妇科常见恶性肿瘤保留生育功能的研究进展

李承尧，李圃

宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌是妇科常见恶性肿瘤。2020 年全球癌症新发病例1 930 万人，死亡近1 000 万人，中国分别占其中的24%和30%，宫颈癌和子宫内膜癌位于第6 位及第9 位[1-2]。妇科恶性肿瘤发病率较高，标准的治疗方案中常包含子宫和双侧附件切除，必要时行盆腔淋巴结清扫和大网膜切除。但是近年中国女性初育年龄推迟，常规治疗手段对未完成生育的女性并不适合，因此在妇科肿瘤诊治中要注意年轻女性的生育力保护。目前各个指南中都提到保留生育功能手术的适用范围，较多学者也开展了相关临床病例研究。因此，现对妇科常见恶性肿瘤生育力保护的研究进展进行综述。

1 宫颈癌

2018 年国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obsetrics，FIGO）指南[3]和2021 年美国国立综合癌症网络（NationalComprehensiveCancer Network，NCCN）指南[4]中均指出早期宫颈癌（ⅠA～ⅠB1 和选择性ⅠB2）患者可行保留生育功能手术，FIGO ⅠA1 期无间隙淋巴管浸润的患者可行宫颈冷刀锥切术（cold knife conization，CKC），切缘阴性者随访；如果切缘阳性则继续锥切，对于伴淋巴管间隙浸润治疗同ⅠA2 期。ⅠA2、ⅠB1 期和部分选择性ⅠB2期患者可行宫颈切除术或根治性宫颈切除术（radical trachelectomy，RT），术前需明确有无盆腔淋巴结转移。上述手术主要针对肿瘤直径＜2 cm 的鳞癌患者，普通腺癌并非保留生育功能的绝对禁忌证，但小细胞神经内分泌癌、胃型腺癌不推荐保留生育功能。

1.1 CKC 和单纯宫颈切除术CKC 是对宫颈损伤最小的术式。Hartman 等[5]对139 例ⅠA1 期宫颈癌患者进行随访，发现CKC 的复发率与子宫切除术比较差异无统计学意义（5.4%vs.7.3%，P＞0.05），证明CKC是较为安全的。但是CKC 术后妊娠存在早产和胎膜早破的风险，这类患者是否需要行预防性宫颈环扎术存在争议。日本有研究发现行CKC 的患者（1 389例），与妊娠前无宫颈手术史者（1 389 例）比较，早产和胎膜早破的风险更高（早产25.3%vs.10.6%，胎膜早破14.0%vs.3.5%，均P＜0.000 1）；行预防性宫颈环扎术与未行预防性宫颈环扎术者比较，未能降低早产风险（28.7%vs.24.2%，P=0.204）[6]。而Zhang 等[7]回顾性分析95 例宫颈癌前病变患者，发现行宫颈环扎术能明显延长宫颈长度[（2.90±0.41）cm vs.（2.43±0.43）cm，P=0.000]。因此，如何保证患者术后妊娠率、减少妊娠并发症的发生是值得思考的问题。

与RT 相比，单纯宫颈切除术不切除宫旁组织，对机体损伤小，但少有两者的比较，可以类比单纯子宫切除术和根治性子宫切除术[8]。Sia 等[9]观察ⅠA2期（1 530 例）和ⅠB1 期（3 931 例）宫颈癌患者，发现单纯子宫切除术与根治性子宫切除术的5 年生存率差异无统计学意义（ⅠA2 期97.6%vs.95.1%；ⅠB1期92.4%vs.95.3%，P＞0.05）。根据上述结果类推，单纯宫颈切除术或可能减少患者手术损伤。2018 年FIGO 指南推荐ⅠA2 期宫颈癌可行单纯宫颈切除术或RT，如两者5 年生存率无差异，那么损伤较小的单纯宫颈切除术可能是更优选择，因此需要更多的临床研究进一步比较2 种术式的效果。

1.2 RTRT 包括经阴道宫颈切除术（vaginal radical trachelectomy，VRT）、经腹宫颈切除术（abdominal radical trachelectomy，ART）、腹腔镜宫颈切除术（laparoscopic radical trachelectomy，LRT）和机器人宫颈切除术（robotic radical trachelectomy，RRT）。VRT 经阴道操作，盆腔组织脏器损伤少，但手术视野暴露差，可能因宫旁组织切除不足导致复发。ART 视野暴露充足，宫旁组织切除到位，但损伤大。LRT 和RRT 综合前两者优点。RT 术前需先行盆腔淋巴结病理检查。RT 与根治性子宫切除术的5 年无瘤生存率（94.9%vs.93%）和5 年总体生存率（95.7%vs.93%）差异无统计学意义（P＞0.05）[10]。肿瘤直径影响手术入路，现多认为直径＜2 cm 的肿瘤行VRT和ART 是安全的，直径＞2 cm 可选择ART[11]，＞4 cm归为ⅠB3 期，不推荐保留生育功能[3]。目前关于开腹与微创仍争议不断。Matsuo 等[12]回顾性分析246 例早期宫颈癌患者，发现微创手术组（LRT/RRT）和ART组的4 年总生存率差异无统计学意义（95.7%vs.92.3%，P＞0.05）。目前前瞻性的临床研究正在进行中，期待大样本临床数据给临床带来更多有价值的指导。

1.3 新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT）的应用NACT 可缩小肿瘤体积、减少阳性淋巴结数目，有助于早期宫颈癌患者保留生育功能。van Kol 等[13]比较了338 例ⅠB2 期（肿瘤直径2～4 cm）行NACT 联合VRT（92 例）和单独ART（246 例）治疗的患者，发现NACT 联合VRT 与单独ART 的死亡率相似。另有研究对13 例ⅠB2～ⅡA1 期宫颈癌患者行NACT 联合CKC，总体反应率为84.5%，3 例期望妊娠的患者中2 例成功分娩（66.7%）[14]。值得注意的是，肿瘤组织学类型及淋巴转移情况影响NACT效果[15]；而且，化疗后肿瘤分期和盆腔淋巴结病理能否真实有效地提示预后，这些问题都不能忽视。

目前宫颈腺癌保留生育功能手术的相关研究较少，普遍认为单纯宫颈腺癌预后较差，肿瘤直径＞2 cm 者尤甚。但Feng 等[16]对1 256 例ⅠA1、ⅠA2 期微浸润性宫颈腺癌患者进行分析发现，保留生育功能手术组的无进展生存率和总生存率分别为98.8%和98.9%，与全子宫切除患者（分别99.5%和98%）比较差异无统计学意义（P 分别为0.524 和0.485）。可见，对于宫颈腺癌患者可能也有接受保留生育力手术的机会。

2 子宫内膜癌

在美国，约5%的子宫内膜癌发生在40 岁以下[17]。综合多个保留生育功能的子宫内膜癌诊疗指南[18]，符合以下条件者可试行保留生育功能治疗：①组织学为高分化（G1）腺癌；②磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）评估癌灶局限于子宫内膜，无肌层或宫外浸润；③年龄≤40 岁且保留生育功能的意愿强烈；④患者充分知情了解保留生育功能治疗非子宫内膜癌的标准治疗。年龄和浅肌层浸润并非保留生育功能的绝对禁忌证。治疗方法包括药物和手术。药物主要是持续孕激素，包括醋酸甲羟孕酮（medroxyprogesterone acetate，MPA）、醋酸甲地孕酮（megestrol acetate，MA）和左炔诺孕酮宫内缓释系统（levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNGIUS）。手术治疗为宫腔镜病灶切除联合孕激素治疗。

2.1 药物治疗已证实孕激素治疗子宫内膜癌是有效的，完全缓解率可达50%～88%，但复发率高达20%～35%[17，19]，MPA、MA 为经典药物。Greenwald 等[20]对接受孕激素治疗（161 例）与手术治疗（6 178 例）的子宫内膜癌患者随访15 年，发现2 组全因死亡率（9.29%vs.8.04%）和癌症相关死亡率（8.69%vs.6.79%）差异无统计学意义（P＞0.05）。相较于口服孕激素，LNG-IUS 宫内激素浓度高，不良反应小，可同时治疗其他激素类疾病，取出后不影响生育力。Novikova等[19]发现在子宫内膜癌患者中LNG-IUS 的完全缓解率优于MPA（89%vs.71%，P=0.046）。一项研究回顾性分析48 例使用LNG-IUS 治疗子宫内膜癌/子宫内膜不典型增生（atypical endometrial hyperplasia，AEH）的患者，在G1 级子宫内膜癌中80.0%（16/20）患者完全缓解，在AEH 中89.3%（25/28）患者完全缓解；19 例有意向妊娠的患者中14 例（73.7%）成功分娩[17]。

虽然激素的效果已被认可，但孕激素耐药和复发是其应用的一大难题。Mitsuhashi 等[21]比较二甲双胍联合MPA 与单独MPA 治疗子宫内膜癌/AEH 的效果，发现联合用药组的无复发生存率优于单独用药组（79.3%vs.45.2%，P=0.031）。但Acosta-Torres等[22]回顾性研究发现二甲双胍对缓解率和复发率没有影响。对于如何降低孕激素耐药和复发仍是研究的热点，更多大规模的临床试验也正在开展中。

激素治疗完全缓解后复发的患者，根据患者需求仍可继续激素治疗，完全缓解率仍可达较高水平。Wang等[23]分析了41 例子宫内膜癌复发患者，其中23 例再次行激素治疗（MPA 500 mg，1 次/d 或MA 1 600 mg，2 次/d），完全缓解率为82.6%（19/23）。对于初次激素治疗缓解的患者，尽快完成妊娠是必要的，如果复发虽可再次激素治疗，但平衡患者自身健康与生育需求是临床医师要考虑的，必要时可行根治性手术。

2.2 手术治疗宫腔镜下病灶切除联合孕激素治疗可在镜下切除病灶，缩小肿瘤体积，减少激素用量。Masciullo 等[24]前瞻性观察49 例AEH 和36 例子宫内膜癌患者发现，宫腔镜下病灶切除是更快达完全缓解的唯一因素（P=0.001），联合激素治疗相比单独激素治疗，发生复发的时间更晚（38 个月vs.27 个月，P=0.043）；术后妊娠率为50%（25/50），活产率为32.7%（17/52）。但宫腔操作损伤子宫内膜，孕激素延缓切面愈合，增加了宫腔粘连的可能，对妊娠存在一定影响。此外，宫腔镜操作时膨宫压力是否会导致癌细胞逆行扩散至腹膜尚存争议。目前研究认为宫腔镜操作不会增加腹腔细胞学阳性结果比例[25-26]。虽然目前宫腔镜病灶切除术相对安全有效，但是术前充分评估和有经验的医师操作是必要的，可最大程度地减少手术对于生育力的不良影响。

除G1 级患者，G2 级患者或可行保留生育功能治疗。有研究应用孕激素治疗后，ⅠA 期G2 级与ⅠA期G1 级及AEH 的缓解率、复发率和妊娠率比较差异无统计学意义（P＞0.05）[27]。虽然中分化子宫内膜癌保留生育功能仍需慎重，但上述研究为这类患者提供了妊娠的希望，由于研究样本量过少，仍需大量数据证实治疗效果。

此外，子宫内膜癌分子分型的出现同样具有指导作用。低拷贝型患者预后中等，患者多为中高分化子宫内膜样腺癌，雌、孕激素受体阳性，这部分患者因孕激素治疗效果较好可试行保留生育功能治疗；但是高拷贝型患者常为浆液性癌或低分化腺癌，保守治疗效果较差[28]。Chung 等[29]对57 例45 岁以下ⅠA/ⅠB 期子宫内膜癌患者进行保守治疗，同时对患者进行ProMisE（Proactive Molecular Risk Classifier for Endometrial Cancer）分子检测，发现错配修复（mismatch repair，MMR）基因缺陷患者完全/部分缓解率低于p53 野生型（44.4%vs.82.2%，P=0.018），提示MMR 基因缺陷的患者孕激素治疗效果较差。

3 卵巢癌

卵巢癌发病率不高，但由于卵巢的性激素分泌功能，卵巢癌对女性生育力的影响最大，生育力保护也最为重要。2018 年FIGO 指南[30]和2021 年NCCN指南[31]指出早期低风险恶性肿瘤患者可行保留生育功能手术，即保留子宫和对侧卵巢。

3.1 上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）上皮性肿瘤少见于育龄期女性，只有7%～8%Ⅰ期癌症发生于35 岁以下患者，但对年轻患者来说，根治性手术带来的生理及心理伤害过大。因此对于Ⅰ期年轻EOC 患者可以试行保留生育功能手术。2014 年《妇科恶性肿瘤保留生育功能临床诊治指南》建议手术范围为患侧附件，要求子宫直肠陷凹、结肠侧沟、肠系膜、大网膜和腹膜后淋巴结等高危区域多点活检阴性，腹腔冲洗液阴性[32]。对2 223 例接受保留生育功能手术与5 809 例接受根治性手术的早期EOC 患者的Meta 分析显示，两者在总体生存率（HR=1.03，95%CI：0.80～1.31；P=0.84）及无病生存率（HR=1.07，95%CI：0.73～1.58；P=0.72）上差异无统计学意义[33]。Crafton 等[34]对3 932 例EOC 患者进行分析发现，晚期浆液性EOC 与保留生育功能手术的低生存率相关（HR=1.61，95%CI：1.22～2.12，P=0.000 8）。因此，选择保留生育功能手术要注意期别和组织学类型。

对于某些病理类型、高级别及ⅠC 期等高风险患者，保留生育功能手术带来的获益尚无定论，但这些并不是保留生育功能的绝对禁忌证。有研究比较了不同病理类型EOC 的预后发现，内膜样癌5 年生存率最高（76.7%），浆液性癌最低（39.8%），透明细胞癌（63.6%）和黏液性癌（67.8%）居中[35]。Kajiyama等[36]比较168 例透明细胞癌患者的5 年生存率发现，Ⅰ期（90.2%）明显高于Ⅱ期（57.9%）和Ⅲ/Ⅳ期（39.3%），Ⅰ期接受保留生育功能手术与根治性手术的患者总体生存率差异无统计学意义（95%vs.89.1%，P=0.16），但ⅠC2/ⅠC3 期的生存率不如ⅠA/ⅠC1 期（HR=4.293，95%CI：1.14～16.42，P=0.032）。可见，卵巢癌预后不佳，对于高风险但有强烈保留生育功能意愿的患者，要进行充分的知情告知，明确风险和受益权重再决定手术方式。

3.2 卵巢恶性生殖细胞肿瘤（malignant ovarian germ cell tumor，MOGCT）MOGCT 占卵巢肿瘤的1%～2%[37]，高发于年轻女性，必须关注在治疗中的生育力保护。2014 年《妇科恶性肿瘤保留生育功能临床诊治指南》提出，鉴于MOGCT 多单侧、化疗敏感的特点，所有期别的患者均可行患侧附件切除，保留未侵犯的子宫和对侧卵巢[32]。Morrison 等[37]对2 189 例接受保留生育功能手术的患者进行系统评价，发现术后复发率较低（8.7%），患者仍可有较好的生育结局[妊娠率为80.6%（382/474）]。对于是否同时切除大网膜和盆腔淋巴结尚有争议。但Nasioudis等[38]评估2 238 例MOGCT 患者发现，是否切除大网膜（98.7% vs.99.6%，P=0.13）和淋巴结（99.2% vs.99.3%，P=0.56）的生存率比较差异无统计学意义。2021 年NCCN 指南指出对于临床已明确的儿童/青春期/≤25 岁成人早期MOGCT 可以不切除淋巴结。

除了ⅠA1 期无性细胞瘤和未成熟畸胎瘤外，其他MOGCT 需要术后辅助化疗，建议顺铂+依托泊苷+博来霉素（PEB）/顺铂+长春新碱+博来霉素（PVB）方案。减少化疗对于卵巢损伤一直是临床关注的问题。Newton 等[39]探究PEB 方案中降低博来霉素剂量是否可以减少毒性，结果显示其效果与常规剂量近似。促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH-a）化疗期间的卵巢保护效果不确定，未被常规推荐使用。另有研究统计了105 例接受保留生育功能手术辅助化疗的患者，45 例计划妊娠的患者中42 例成功妊娠（93.3%），活产率86.2%[40]，提示化疗对于患者妊娠并没有太大不利影响，但对长期卵巢功能的影响还需要持续随访。

3.3 卵巢交界性肿瘤（borderline ovarian tumor，BOT）BOT 多为年轻患者，目前保留生育功能手术术式有单侧肿瘤剔除术、单侧附件切除术、双侧肿瘤剔除术（BOC）和单侧附件切除术+对侧肿瘤剔除术（UAC），分期不是绝对禁忌证。Chevrot 等[41]报道112 例行保留生育功能手术的BOT 患者，52 例期待妊娠的患者中33 例（63%）成功分娩，20 例（38%）局部复发，但未影响生存率。虽然Jia 等[42]比较BOC 和UAC 两种术式发现，2 组的无病生存率（14% vs.35%，P=0.13）和妊娠率（41%vs.50%，P=0.56）相当，但保护卵巢功能和彻底清除肿瘤是对立的，因此，术前要向患者详细告知手术目的及风险，给予患者足够的知情选择权。

此外，BOT 易复发，常见高危因素有FIGO 分期、手术方式和组织学类型等。Fang 等[43]分析92 例BOT 患者，发现浆液型（P=0.003）、晚期（≥Ⅱ期）（P=0.016）、微乳头（P=0.01）和双侧肿瘤（P=0.038）与高复发率相关；单侧附件切除术预后总体优于肿瘤剔除类手术（P=0.012）。对于强烈要求保留生育功能的患者需要充分评估肿瘤特性、做好术前告知，谨慎选择术式，术后规律随访。对于不需要化疗的早期BOT患者鼓励及早完成妊娠，必要时可借助辅助生殖技术助孕。

4 结语

缩小手术范围以及辅助治疗可以帮助育龄期女性保留生育功能，并且证实具有一定的安全性，但在选择时一定严格把握适应证。为了在治疗疾病和完成妊娠之间做好平衡，往往需要肿瘤生殖科、妇科肿瘤科、妇科内分泌科和辅助生殖科等多学科合作，术前评估患者情况，制定个性化的治疗方案。手术不意味着疾病治疗完成，术后应规律随访，完成妊娠后再次评估，保障患者健康。随着更多临床研究的出现，保留生育功能治疗方案定将不断细化，在术式选择和药物应用上不断精进，为有生育要求的患者制定更加个体化的治疗措施，使越来越多患者受益。