维奈托克治疗慢性淋巴细胞白血病的临床进展

弓利娜 张秀莲

慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种以成熟B淋巴细胞慢性增殖为特点的肿瘤，以氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗(FCR)联合方案为代表的化疗方案对于年轻、体能状态好且不伴del(17p)/TP53基因突变患者疗效好，但对伴del(17p)/TP53突变、老年及复发/难治CLL患者效果欠佳[1]。对CLL发病机制的不断探索，促进了布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂等的出现，改善了上述患者的预后。在2020年第3版美国国家综合癌症网络(NCCN)指南中，伊布替尼已成为难治/复发CLL患者的一线治疗方案，但该药对于难治/复发CLL患者的疗效较初治者差[2]，且未完全消除del(17p)带来的不良影响，停药后复发患者的预后差[3-4]。选择性BCL-2抑制剂维奈托克(VEN)作为全球范围第一个上市的口服选择性BCL-2抑制剂，于2016年4月获得美国食品药品监督管理局批准用于既往接受过治疗的伴del(17p)CLL患者。VEN改善了难治/复发及伴del(17p)/TP53基因突变等伴高风险遗传特征CLL患者的预后。本文将针对VEN治疗CLL的研究进展作一综述。

一、VEN单药治疗难治/复发CLL

VEN单药治疗难治/复发CLL的临床试验多在伴高风险遗传特征的患者中开展，试验结果表明VEN对伴高风险遗传特征、难治/复发的患者均有效[3,5-10]。

Roberts等[5]进行的Ⅰ期单臂临床试验(M12-175)共纳入116例难治/复发CLL患者，小剂量起始(每日20 mg或50 mg)且逐渐递增，至目标剂量后维持，总应答率为79%，完全缓解(CR)率为20%；伴del(17p)CLL患者客观缓解(OR)率为71%，CR率为16%，中位无进展生存期(PFS)为16个月；最常见的不良反应为自限性腹泻、恶心、呼吸道感染，最常见的严重不良反应为中性粒细胞减少性发热(6%)。Stilgenbauer等[6]进行的Ⅱ期单臂临床试验(M13-982)共纳入158例伴del(17p)CLL患者，OR率为77%，CR/CR伴血细胞不完全恢复(Cri)率为20%。一项VEN治疗CLL的回顾性研究共纳入141例患者(其中难治/复发139例，初治2例)，总生存(OS)率为72.1%，CR率为19.4%。伴del(17p)CLL患者的OR率为72.1%[3]。此外，VEN对于既往有酪氨酸激酶抑制剂(BCRi)治疗史的难治/复发患者安全有效。

一项多中心非随机对照试验共纳入127例难治/复发患者,既往有伊布替尼(Ibrutinib)和(或)艾代拉利斯(Idelalisib)治疗史[7-8]。既往有Ibrutinib治疗史的91例患者OR率为65%，CR/CRi率为9%，中位PFS为24.7个月；用药时间达到24周后，外周血微小残留病灶(MRD)阴性率为42.0%(取57例患者血样)；骨髓MRD阴性率为38.5%(取13例患者骨髓)；50%的患者发生严重不良反应，其中最常见的是中性粒细胞减少性发热和肺炎[8]。在既往有Idelalisib治疗史的36例患者中，总应答率为67%，CR/CRi率为9；VEN对于既往接受1次及以上BCRi治疗患者均有效；外周血MRD阴性率为40%(取17例患者外周血血样)，严重不良反应少见[7]。Eyre等[9]进行的一项单臂临床试验纳入105例既往有Ibrutinib和(或)Idelalisib治疗史的患者，OR率为88%，CR率为30%；伴TP53基因突变的患者OR率(86%比89%)和CR率(32%比28%)与不伴者相近；患者的PFS及OS与患者既往是否接受酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)和磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂(PI3Ki)中的1类或2类治疗无关；由于疾病进展停用BCRi的患者，VEN治疗后PFS更短；外周血MRD阴性率为39%(取28例患者外周血血样)。Mato等[10]进行的回顾性多中心研究共纳入321例难治/复发CLL患者中，270例VEN单药治疗,51例VEN+奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)/brutinib治疗，总体OR率为82%，CR率为33%，VEN单药OR率为81%，CR率为34%，联合用药OR率为84%，CR率为32%。另一项回顾性研究纳入76例既往有BCRi(Ibrutinib、Idelalisib)治疗史的患者，经过1种、2种BCRi治疗患者的OR率分别为74%、50%，CR率分别为23%、5%，差异均无统计学意义[11]。

二、VEN联合用药治疗CLL

1.VEN联合用药治疗初治CLL：为研究obinutuzumab+VEN对初治CLL的疗效，Fischer等[12]进行的开放Ⅲ期随机对照临床试验共纳入432例初治CLL患者，随机1∶1分为obinutuzumab+VEN组(VEN组)及苯丁酸氮芥(chlorambucil)+obinutuzumab组(对照组)，分别经过12周期、每周期28天的化疗后，VEN组OR率(84.7%比71.3%)及CR率(49.5%比23.1%)均高于对照组；治疗结束3个月后，VEN组外周血MRD阴性率(75.5%比35.2%)、骨髓MRD阴性率(56.9%比17.1%)均高于对照组。相较于既往传统的化疗方案[FCR、苯达莫司汀+利妥昔单抗(rituximab)]VEN+obinutuzumab的MRD阴性率更高[13-14]，同时外周血MRD阴性率高于Ibrutinib+rituximab[15]。而VEN治疗CLL无论是否达到CR/CRi、部分缓解(PR)，MRD阴性患者较阳性患者PFS更长[6,8,16-17]。VEN组老年患者CR率为49.5%，高于使用其他常用药组。VEN组与chlorambucil组患者最常见的3/4级不良反应均为中性粒细胞减少(3.7%比5.2%)。Ibrutinib与VEN联用不影响VEN的药代动力学，与既往VEN单药化疗对比，未增加不良反应的发生率。Flinn等[17]进行的Ⅰb期单臂临床试验纳入44例难治/复发及32例初治CLL患者，研究obinutuzumab+VEN的疗效。20天为1个周期，经obinutuzumab(每周期1 000 mg)+VEN联合用药化疗6周期后继续VEN单药化疗。完成化疗3个月后，初治、难治/复发CLL患者外周血MRD阴性率分别为91%、64%，MRD阴性率分别为73%、62%。

为探索Ibrutinib与VEN联合治疗CLL的疗效及安全性，Jain等[18]进行的Ⅱ期单臂临床试验纳入80例初治CLL患者，Ibrutinib(每日420 mg)化疗3周期后，第4周期开始与VEN联用，共化疗24个周期，每周期28天，CR/CRi率及MRD阴性率随着化疗进行不断提高；已完成24周期化疗的3例患者中，CR/CRi率及MRD阴性率均为100%。65岁以上患者经12周期化疗后CR/CRi率及MRD阴性率分别为94%、76%。有3例CLL患者完成了24周期的联合用药化疗，且全部患者均达到CR/CRi及MRD阴性。12周期化疗后伴del(17p)CLL患者MRD转阴率为83%。与Ibrutinib及VEN单药方案治疗CLL比较，VEN联合Ibrutinib方案治疗的MRD阴性率更高[5,19-21],且不良反应发生率未见升高，仍主要表现为中性粒细胞降低。

2.VEN联合用药治疗难治/复发CLL：VEN联合其他不同机制的药物如传统化疗药物、CD20单抗、Ibrutinib等已成为近年来的研究趋势。Cramer等[22]等进行的回顾性临床试验(CLL2-BAG)共纳入66例CLL患者，其中初治35例，难治/复发31例，研究苯达莫司汀(bendamustine)+obinutuzumab+VEN联合化疗的疗效及安全性。以28天为1个周期，患者需先经过bendamustine(70 mg/m2)化疗2周期(减瘤化疗)后再与VEN联用，直至达到CR/CRi或MRD阴性、疾病进展、难以耐受不良反应等时停止治疗。难治/复发CLL患者15个月时的OS率为90%。难治/复发患者外周血MRD阴性率为87%，初治患者为83%。

为研究VEN+rituximab对难治/复发CLL患者的疗效，Seymour等[11]进行的Ⅰb期单臂临床试验(M13-365)共纳入了49例难治/复发CLL患者，VEN+riyuximab在联合化疗6个月后，VEN单药继续化疗，OR率为86%，CR/CRi率为51%，骨髓MRD阴性率为67%(取42例患者骨髓)。随后Seymour等[23]进行了开放Ⅲ期随机对照试验(MURANO)共纳入389例难治/复发CLL患者，随机分为VEN+rituximab(VEN组)与bendamustine+rituximab(bendamustine组)，VEN组与bendamustine组患者2年OS率分别为91.9%、86.6%，其中VEN组2年OS率明显高于传统FCR方案[24]，同时VEN组2年PFS率高于Ibrutinib+rituximab联合用药组[14]。在第9个月时VEN组外周血MRD阴性率(62.4%比13.3%)及骨髓MRD阴性率(62.4%比3.3%)均高于对照组，VEN组12个月骨髓MRD阴性率明显高于Ibrutinib+rituximab组[14]。

Flinn等[17]进行的Ⅰb期单臂开放临床试验纳入44例难治/复发及32例初治CLL患者，研究obinutuzumab+VEN联合用药的疗效，20天为1个周期，经obinutuzumab(每周期1 000 mg)+VEN联合用药化疗6个周期后继续VEN单药化疗。完成化疗3个月后，初治、难治/复发CLL患者外周血MRD阴性率分别为91%、64%，骨髓MRD阴性率分别为73%、62%。

Hillmen等[16]进行的Ⅱ期单臂试验(CLARITY)纳入54例难治/复发CLL患者，研究Ibrutinib+VEN的疗效，Ibrutinib(每日420 mg)单药化疗8周后加用VEN，第14个月OR率为89%，CR/CRi率为51%。骨髓MRD阴性率第14个月时为36%，此时外周血MRD阴性率为53%。

三、不良反应

临床研究表明VEN在单独使用及与其他药物联用时安全性均较高。在VEN剂量递增期间最受关注的不良反应为肿瘤溶解综合征(TLS)。Roberts等[5]发现TLS发生率为18%，在剂量递增时最易发生[5-6]。VEN剂量逐渐递增并适当调整、提前评估TLS发生的风险并采取相应预防措施、VEN化疗前应用Ibrutinib或小剂量bendamustine化疗均可减少或避免TLS发生[5,8,12,18-19]。常见的非血液系统相关不良反应为自限性腹泻、恶心、呼吸道感染、咳嗽、皮疹等[5-6,8]。常见的3/4级不良反应主要为血液系统相关不良反应和感染[7,25]。且3/4级不良反应中的中性粒细胞减少症及感染在难治/复发CLL患者中更常见[17,19]。最常见的VEN减量或暂停用药的原因为中性粒细胞减少和中性粒细胞减少相关性发热[5-6]，但经过剂量调整和对症处理后，可成功避免化疗暂停[19]。有研究表明剂量调整和暂停化疗并未对PFS和OS造成不良影响[9]。Davids等[10]发现，3/4级不良反应、严重不良反应、导致VEN减量或停药的不良反应发生率在各个亚组之间[其中包括del(17p)、既往有BCRi治疗史、年龄75岁以上等]比较差异无统计学意义。疾病进展是最常见的终止化疗原因[9-10,22]。

四、耐药机制

人们尚未完全了解VEN的耐药机制，目前发现的有以下机制：(1)Gly 101 Val突变：BCL-2蛋白上单个核苷酸突变使其第101位氨基酸由甘氨酸变为缬氨酸[26-27]。BCL2 Gly 101Val与VEN的亲和力较未突变BCL-2降低约180倍，同时与促凋亡蛋白的亲和力未受明显影响，仍有抗凋亡功能[28]。未经VEN治疗及治疗初期的患者中未发现该突变。(2)BCL-XL高表达。(3)Asp103Tyr突变：BCL-2蛋白上单个核苷酸突变使其第103位氨基酸由天门冬氨酸变为酪氨酸[25]。(4)纯合CDKN2A/B删失突变及BTG1基因突变[30]。以上耐药患者中突变基因的发现可在临床治疗过程中作为治疗失败的标志，并提示应加用其他机制的药物如CD20单抗等及时干预[31]。突变基因的出现也提示VEN联合用药、限定疗程用药可降低突变基因产生的可能[27]。有效的治疗可避免因使用药物造成的肿瘤克隆演变而导致的耐药[32]。疾病进展后的耐药基因出现患者使用BTKi治疗6个月后，部分(5/7)Gly101Val突变基因可转阴[23]。有研究提出Ibrutinib常作为VEN化疗后发生疾病进展时使用的药物，同时，以idelalisib、rituximab、嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)、蒽环类药物为基础的化疗方案及骨髓移植也可作为疾病进展后的治疗选择[7]，但此类研究尚缺。

五、结论

作为第1代口服BCL-2抑制剂，VEN已被2020年第3版NCCN指南推荐为治疗CLL的一线用药。VEN单药及联用CD20单抗和(或)Ibrutinib对难治/复发、伴del(17p)、既往有BCRi治疗史、老年患者均有效。在初治及难治/复发患者中，VEN联合CD20单抗较传统化疗疗效好。但VEN联合用药是否较VEN单药疗效更佳，用药风险是否增加尚有争议，仍需经过更长时间的随访观察及临床对照试验进一步研究。

VEN治疗CLL的MRD高转阴率往往与长PFS相关[6,8]，结合上述耐药机制，用药过程中既要争取达到深度缓解，从而延长PFS和OS，又要把控用药周期和时间，降低长期化疗的潜在风险，防止VEN耐药情况出现，从而降低治疗费用。多数临床研究致力于在不增加药物不良反应的前提下进一步提高疗效，因此VEN联合其他不同机制的药物，尤其是联合其他新型靶向药物治疗CLL已成为目前该药物研究的热点。同时，因药物不良反应或疾病进展而停用VEN的患者，其停药后治疗是未来研究的关键。